Что такое статины и для чего они назначаются и проводятся для обеспечения
Обновлено: 02.07.2024
Статины являются наиболее эффективными антиатеросклеротическими средствами. Они снижают риск нежелательных сердечно-сосудистых событий независимо от исходных уровней липидов. На сегодняшний день большинство из нас склоняется к тому, что нет оснований не назначать статины больным, перенесшим инфаркт миокарда (за исключением тех, кто не переносит эти препараты).
С другой стороны, в этом году достаточно часто обсуждались проблемы:
o Кто этот пациент высокого риска, для кого этот препарат будет эффективным – особенно в так называемой первичной профилактике.
o Каков действительно предел снижения уровня липидов, безопасный и эффективный.
o Какова эффективность и отличается ли эта эффективность в особых подгруппах пациентов, таких как больные старшего возраста, женщины и особенно больные на гемодиализе.
o Какова роль пациента как фактора, определяющего эффективность лечения.
o Какую роль играют медицинские чиновники, которые определяют показания или противопоказания к тем или иным препаратам.
Что касается пациентов высокого риска – это действительно большая проблема. Пациенты высокого риска, перенесшие инфаркт миокарда и так далее. Но как выявить среди лиц без перенесенного инфаркта миокарда, среди лиц, у которых еще не диагностирована ишемическая болезнь сердца, тех пациентов, с которыми что-то случится.
Я еще раз позволю процитировать последние рекомендации Европейского общества кардиологов.
Ответ – таких универсальных пороговых значений не существует.
Факторы риска обладают нормальным распределением. В каждом случае мы определяем то или иное значение фактора риска на основании клинических исследований, когда мы можем назначить лекарственные препараты, которые будут эффективными.
Согласно рекомендациям, о которых уже говорилось, очень высокий риск определяется у пациентов с диагнозами ишемическая болезнь сердца, с сахарным диабетом, с большим уровнем индивидуальных рисков (в частности по шкале "SCORE" больше 10%) и у больных с хронической почечной недостаточностью. Высокий риск по шкале "SCORE" – от 5 до 10%.
Дополнительные факторы риска, не учтенные в "SCORE", в том числе бессимптомный атеросклероз, который может быть выявлен при помощи современных методов исследования у тех или иных пациентов.
Кому из пациентов показано назначение медикаментозной терапии?
Пациенты с очень низким риском – менее 1%. Но даже там, если уровень холестеринов низкой плотности более 4,9 ммоль/л, мы можем рассмотреть вопрос о медикаментозной терапии. Пациентам высокого и относительно высокого риска фактически независимо от исходных уровней липидов может быть показана медикаментозная терапия на фоне факторов образа жизни.
8 лет назад было исследование. Посмотрите, как факторы риска распределены среди тех, кто ушел от нас на фоне ишемической болезни сердца и тех, кто не умер.
Параметры распределения уровней холестерина у выживших и умерших от ишемической болезни сердца близки.
Допустим, общий холестерин больше 8 ммоль/л – вероятность умереть выше. Но имея низкий уровень артериального давления и низкий исходный уровень липидов, мы не исключаем вероятность смерти от инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца.
Относительный риск – это статистическая величина, не исключающая вероятности развития события среди пациентов невысокого риска.
Вспомните исследование "JUPITER". Самое представительное исследование со статинами последних лет, где лица контрольной группы. В исследование включались мужчины старше 50-ти лет, женщины старше 60-ти лет. Холестерин низкой плотности был невысокий (3-4 ммоль/л), без сахарного диабета, с нормальными уровнями артериального давления.
Что случилось с этими пациентами невысокого риска.
Спустя средний период времени (1 год 10 месяцев 3 недели и 4 дня) среди лиц как будто бы низкого уровня умерло 247. Из них нефатальный инфаркт миокарда произошел у 62-х пациентов. Итого, всех событий 512. Это у пациентов, у которых вроде бы ничего не должно было случиться.
От чего это происходит.
Проблема, скорее всего, связана с тем, что все-таки бессимптомный атеросклероз у нас существует с достаточно раннего возраста.
Исследование десятилетней давности. Американские трансплантологии сделали внутрикоронарный ультразвук донорским сердца. Что получилось. У каждого пятого подростка признаки бессимптомного коронарного атеросклероза. В возрасте 20-29 лет (2/3) – признаки коронарного атеросклероза. Старше 50-ти лет – больше 90%.
Как показывают результаты исследований, острый атеротромбоз, инсульт, инфаркт, внезапная смерть у половины, по крайней мере, пациентов возникает на фоне полного благополучия, полного здоровья, когда ничего как будто не предвещает беду.
Фактор образа жизни является очень важным фактором. Мы должны контролировать факторы образа жизни. Тем не менее, насколько сложно это делать. Да, конечно, можно шутливо сказать, что эффективность здорового образа жизни в контролируемых исследованиях не доказана и, в принципе, доказана не будет. Мы верим, что оно помогает. Оно действительно как будто бы помогает.
Последняя цитата из журнала массачусетского медицинского общества "The New England Journal of Medicine". Там проанализировали примерно 120 тысяч врачей и медсестер – людей не бедных и образованных, которые знают, что такое здоровый образ жизни.
Посмотрели, как в течение какого-то периода времени они набирают вес.
Оказалось. Несмотря на то, что они всё делают правильно, за 4 года набирается средний вес от 2-х до 6-ти килограмм. Это врачи, которые учат пациентов, как контролировать факторы образа жизни! У нас есть примеры лиц, которые факторы образа жизни контролируют. Но это, наверное, достаточно не просто в этой жизни.
Другой вопрос, который уже освещался, который постоянно вызывает споры.
До какого уровня снижать уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. В последних европейских рекомендациях у больных очень высокого риска мы снижает уровень холестеринов низкой плотности до 1,8 ммоль/л. Больным высокого риска хотя бы до 2,5 ммоль/л.
Еще одна очень интересная работа, которая вышла весной 15 апреля в журнале американской коллегии кардиологов. Там были проанализированы результаты исследования "JUPITER", в которых посмотрели, как влияет снижение уровня холестерина ниже, чем 50 мг/дл, насколько это опасно или безопасно.
Я позволю еще раз напомнить уважаемым коллегам, что было такое исследование "JUPITER". Несколько лет назад оно было опубликовано. Суть исследования. Мужчины старше 50-ти лет, женщины старше 60-ти лет с нормальным уровнем холестерина, с нормальным уровнем артериального давления (так называемые пациенты низкого риска). Пациентов было примерно 18 тысяч. Их разделили пополам.
Вернусь к результатам исследования.
Более того, посмотрели, проанализировали часть пациентов, у которых уровень холестерина снизилась менее чем до 50-ти мг/дл, и пациентов, у которых не достигнута была цифра 50 мг/дл. Среднее снижение уровня холестерина составил 70 мг/дл. Большее снижение уровня холестерина привело к еще большему снижению риска нежелательных событий.
В 2 раза риск нежелательных событий у лиц практически здоровых оказался ниже по сравнению с теми, у кого уровень холестерина был в среднем 69 мг/дл. Это очень важно. Хотя в рекомендациях этого не сказано. Нежелательные события на этом фоне не повысились. Это тоже очень важно.
Другой важный аспект, который нам задают курсанты, обучающиеся на циклах повышения квалификации. Как же с лицами старшего возраста. В этом году было опубликовано два достаточно больших документа. Первый уже вышел – упомянутые рекомендации по лечению и профилактике дислипидемий. Второй, выпущенный под эгидой Американской Ассоциации Сердца – лечение артериальной гипертонии у лиц старшего возраста.
Сразу позвольте перейти к цитате.
Сказано. Несмотря на то, что на сегодняшний день нет доказательств, что гиполипидемическая терапия у лиц старшего возраста увеличивает продолжительность жизни (подразумеваются лица без ишемической болезни сердца), назначение гиполипидемической терапии статинами снижает сердечно-сосудистые заболевания. В первую очередь, частоту инсульта, инфаркта миокарда. У лиц старшего возраста в первичной профилактике. Про вторичную профилактику мы уже договорились.
Еще раз процитирую исследование "JUPITER".
Но посмотрите. Тот показатель, который говорит, сколько надо лиц пролечить, чтобы предотвратить одно событие. Среди групп старшего возраста нужно было пролечить гораздо меньше лиц по сравнению с молодыми, чтобы предотвратить одно нежелательное сердечно-сосудистое событие.
Еще один важный аспект, касающийся пациентов.
Пациент является конечным фактором, который определяет эффективность и безопасность терапии. Мы может говорить правильные вещи. Мы знаем, как лечить пациента. Но пациент будет определять, будет он принимать препарат или не будет. От чего это зависит. Конечно, от уровня образования, от побочных эффектов лекарственной терапии.
Я хочу представить две замечательные интересные работы, которые были представлены этой весной на американской коллегии кардиологов.
Другие наши пациенты не всегда бывают настолько дисциплинированы, чтобы ежедневно принимать препарат. Бывает так, что приема препарата хватает на несколько раз.
Еще один важный вопрос, на котором хотелось бы остановиться.
Как влияют регуляторные медицинские органы на показания, противопоказания к тем или иным методам лечения. Здесь я представляю последнюю публикацию Пола Ридкера, главного исследователя исследования "JUPITER".
Когда проанализировали так называемую гипотетическую популяцию из 100 тысяч взрослых лиц, то оказалось, что согласно американским рекомендациям дополнительно 16-ти тысячам здоровых пациентов препараты можно назначать. По канадским рекомендациям эта цифра составила 23 тысячи. По европейским – всего лишь 2 тысячи.
Кто действительно будет определять показания или противопоказания для тех или других методов лечения и, наверное, не только для статина. Вопрос остается открытым. Какими доводами пользуются те или иные стороны.
Гиляревский Сергей Руджерович, доктор медицинских наук, профессор:
– Олег Петрович, спасибо большое. У меня единственный вопрос. Как вы думаете, все-таки для эффективной первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний нам надо применять более интенсивные режимы использования статинов и снижать уровень липопротеидов низкой плотности менее 1,8? Или мы можем для первичной профилактики взять менее эффективный режим?
Олег Шевченко: Сам вопрос – более интенсивный или менее интенсивный – является достаточно расплывчатым. С другой стороны, действительно стремиться к целевым уровням, которые однозначно являются доказанными, мы, конечно, должны. По крайне мере, еще несколько лет назад мы только предполагали – а сейчас во всех рекомендациях уже сказано, что целевые уровни должны быть достаточно низкими. Конечно, мы не забываем о факторах образа жизни. Но приходится привлекать и статины.
Филипп Копылов - профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии, директор Института персонализированной медицины Сеченовского университета, доктор медицинских наук, исследователь, врач-кардиолог.
ГЛАВНЫЙ ВЫЗОВ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
ПРОВЕРЬ СЕБЯ
Какой у вас риск сердечно-сосудистых заболеваний
Человек находится в группе низкого риска, если у него:
а) нет повышенного давления. То есть давление не выше, чем 130/80 мм рт. ст. в возрасте до 65 лет и не выше 140/80 после 65 лет;
б) нет лишнего веса. То есть индекс массы тела не выше 29 (как его посчитать, мы рассказывали в первой части публикации);
в) нет сахарного диабета;
г) нет атеросклероза.
Если же человек находится в группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе высока угроза инфаркта и инсульта, то уровень холестерина должен быть не более 2,6 ммоль/л. А при очень высоком риске - максимум 1,8 ммоль/л. Если показатели выше - их нужно снижать, в том числе с помощью лекарств.
1) есть ожирение. Самое опасное - абдоминальное, то есть в области живота. Измерьте ширину талии: для мужчин критическая отметка – 102 см и больше, для женщин – 88 см и больше;
3) есть диагноз сахарный диабет (ставится, по общему правилу, при уровне сахара в крови выше 6,7 ммоль/л на голодный желудок);
4) пациент злоупотребляет солью - превышает норму 5 мг в сутки, включая соль во всех блюдах и продуктах;
6) мужской пол - риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин априори выше;
7) возраст - для женщин старше 50 - 55 лет; для мужчин - от 45 лет, а если есть вышеперечисленные факторы - то уже начиная с 35 лет.
ХОЛЕСТЕРИНОВАЯ БЛЯШКА БЛЯШКЕ РОЗНЬ
- Если я не вхожу в группу высокого или даже среднего риска, это значит, что можно безгранично есть продукты с животными жирами – сливочное масло, жирное мясо и т.д.?
- То, что холестериновые бляшки в сосудах вредны и опасны - неоспоримо? Или тоже есть сомнения?
- У человека уже с подросткового возраста начинается повреждение внутренней выстилки сосудов. И атеросклеротические бляшки развиваются с возрастом у подавляющего большинства людей (по сути такие бляшки - скопления холестериновых отложений в местах повреждения сосудов. - Авт.). Однако проблема в том, что бляшки не одинаковы. Они могут быть двух видов: стабильные и нестабильные. И серьезнейший вызов в кардиологии сейчас - научиться определять, вычислять именно нестабильные бляшки.
- В чем их опасность?
- Как минимум половина инфарктов миокарда происходит из-за бляшек, которые не сужают просвет в кровеносных сосудах или сужают его меньше, чем 50%. Такие бляшки имеют тонкую пленочку-покрышку и жидкое ядро, где постоянно идет воспаление. В конце концов покрышка попросту разрывается. На этом месте образуется тромб, он перекрывает просвет сосуда. И все, что ниже по течению крови, начинает отмирать.
ТРЕНИРОВАТЬСЯ ИЛИ НЕ НАПРЯГАТЬСЯ?
- Часто говорят, что аэробные физнагрузки - быстрая ходьба, бег, плавание, езда на коньках - полезны для усиления кровообращения. А если бляшки нестабильные, то, получается, усиление кровотока может ухудшить ситуацию?
НА ЗАМЕТКУ
Как определить безопасную интенсивность физнагрузок
ВОПРОС-РЕБРОМ: КОМУ НУЖНЫ СТАТИНЫ?
- Филипп Юрьевич, а что же со статинами? В последнее время идут бурные споры, авторы международного исследования утверждают, что польза таких лекарств очень сомнительна. Кому и для чего их нужно назначать с вашей точки зрения - как исследователя и врача-кардиолога?
- Давайте вспомним: холестерин поступает в наш организм не только с едой, 60 - 70% его вырабатывается в печени, даже если вы сидите на постной диете. Действие статинов заключается, с одной стороны, в том, что тормозится выработка холестерина в печени. В то же время запускается механизм, который превращает уже существующие нестабильные бляшки в стабильные. И это фактически вдвое сокращает риск инфарктов.
- Существует внутрисосудистый метод, когда мы заводим в сосуд специальный датчик и с помощью ультразвука или оптической когерентной томографии определяем структуру бляшки.
- Нужно проверять каждую бляшку?
- Да. И датчик, к сожалению, дорогостоящий. Другой подход – компьютерная томография. Кладем пациента в компьютерный сканер и делаем рентгенологическое исследование с контрастом сосудов сердца. Разрешающая способность компьютерных томографов сегодня позволяет рассмотреть, какая это бляшка – стабильная или нестабильная.
Третий подход – по анализу крови. Сейчас он активно развивается. Ведутся очень интересные исследовательские работы по микроРНК, то есть малым молекулам, которые ответственны за воспаление, развитие атеросклероза. По их наличию, концентрации и комбинации пытаются строить диагностические системы для выявления нестабильных бляшек.
- Какие-то из этих методов применяются в России?
- Пока - в минимальном масштабе, только в больших кардиоцентрах, и то как научно-исследовательские работы по большей части. В целом в мире задача определения вида бляшек решается по-разному. В последних международных рекомендациях предлагается вводить компьютерную томографию с контрастом как метод первичной диагностики.
ПОЗДРАВЛЯЕМ!
Атеросклероз – одно из самых актуальных заболеваний ХХI века, а его осложнения – самая частая причина смерти во всем мире. О наиболее эффективных лекарственных препаратах для лечения атеросклероза и связанных с ним заблуждениях рассказывает терапевт, кардиолог, ревматолог клиники EMS, к. м. н. Виктория Александровна Львовская.
Атеросклероз – это всегда системное заболевание, которое в конечном итоге приводит, как говорят некоторые ученые, к увяданию организма. Суть заболевания в том, что артерии поражает холестерин низкой плотности, так называемый плохой холестерин, в результате чего во внутренней оболочке сосудов появляются атеросклеротические пятна, полоски, а потом и бляшки. Это приводит к ухудшению питания тканей и органов – головного мозга, сердца, почек, кожи, нижних конечностей и т. д.
Процесс может затрагивать преимущественно сосуды того или иного органа, и именно локализация поражения определяет клиническую картину и жалобы пациента. Однако процесс поражения сосудов холестерином протекает одновременно во всех артериях, и если поражены артерии, питающие сердце, то обязательно есть проблемы и в сосудах, по которым кровь течет в мозг и нижние конечности.
Как любое заболевание, атеросклероз имеет свои факторы риска. К неустранимым факторам риска относятся возраст, принадлежность к мужскому полу, отягощенная по атеросклерозу семейная наследственность – инфаркты, инсульты, внезапные смерти у родственников. Есть и такие факторы риска, на которые мы можем влиять: артериальная гипертензия, ожирение, курение, низкая физическая активность, избыточные эмоциональные напряжения и стрессы, нерациональное питание, сахарный диабет и другие нарушения обмена веществ.
БУКЕТ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Гипертоническая болезнь или ухудшение ее течения, ишемическая болезнь сердца (боль и аритмии), сердечная недостаточность (одышка, сердцебиения, снижение толерантности к физической нагрузке), сосудистые заболевания головного мозга (снижение внимания, памяти, нарушения сна, повышенная утомляемость), инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей с возможными осложнениями в виде гангрен нижних конечностей – вот список последствий атеросклероза. Одним словом, это очень серьезное заболевание, которому надо противостоять.
РАЗОБЛАЧЕНИЕ МИФОВ О СТАТИНАХ
- Да. Но не потому, что после отмены станет хуже, чем было, а потому что без статинов под воздействием факторов риска, генетических факторов процесс разрушения сосудов холестерином будет прогрессировать.
- Нет. Статины назначаются врачом после оценки состояния сердечно-сосудистой системы, рисков осложнений и исключения противопоказаний.
- Нет. Если один раз правильно подобрать дозу, ее увеличения в дальнейшем, как правило, не требуется.
- Нет. в медицине не доказана гепатотоксичность этих препаратов. В последнее время, наоборот, было получено подтверждение, что статины продлевают жизнь больных с заболеваниями печени, в том числе при вирусном гепатите В и С, снижают риски возникновения онкологических заболеваний печени и тормозят разрастание соединительной ткани при циррозе печени. Тем не менее в процессе лечения надо отслеживать показатели работы печени сначала через 1-2 месяца, а потом раз в год, так как такие показатели, как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) очень редко, но могут повышаться.
- Нет. Всего лишь один раз одно из исследований показало, что прием лекарств от холестерина может приводить к болезни Альцгеймера. В дальнейшем доктором медицинских наук, профессором из Центра расстройств памяти и болезни Альцгеймера госпиталя Род Айленда был проведен крупнейший мета-анализ, который опроверг этот факт.
- Иногда, чаще у женщин, страдающих ожирением. В среднем в 28 процентах случаев при приеме лекарств может возникнуть сахарный диабет 2-го типа (неинсулинозависимый), но назначение статинов при этом резко уменьшает риск осложнений диабета на сосуды ног, сердца, сетчатки глаза. Поэтому статины обязательно назначают пациентам с сахарным диабетом при высоких рисках сердечно-сосудистых осложнений.
- Это единичные случаи в мире, очень редкое осложнение. Однако при возникновении болей в мышцах действительно необходимо сдать КФК-анализ крови и обратиться к лечащему врачу.
Уже доказано, что, помимо основного эффекта снижения холестерина, эти лекарства улучшают состояние сосудистой стенки и свойства крови, уменьшают признаки воспаления и даже снижают риски рака предстательной железы, прямой кишки и молочной железы. Многие исследования должны еще завершиться, но уже ясно, что открытие статинов позволило значительно снизить вероятность самой распространенной причины смерти - инфаркта и инсульта, а также в целом способствовало увеличению продолжительности жизни.
Не зря значимость статинов сравнивают со значимостью открытия антибиотиков в медицине. Однако решение о назначении лекарств всегда должно оставаться за лечащим врачом.
Кардиология Терапия
Железодефицитную анемию можно назвать недугом-невидимкой. Постепенно, незаметно для человека в организме начинает снижаться уровень железа. Даже когда результаты анализов сигнализируют, что пора бить тревогу, мы можем не замечать проблем или списывать их на другие факторы: стресс, обилие работы, нехватку витаминов.
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
C.Р. ГИЛЯРЕВСКИЙ, В.А. ОРЛОВ, И.М. КУЗЬМИНА, НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО
В статье рассматриваются современные подходы к первичной профилактике развития осложнений ССЗ, а также проблемы соотношения риска и пользы при приеме статинов у здоровых лиц с разным риском развития ССЗ. Приводятся результаты крупных клинических исследований по оценке эффективности применения статинов с целью первичной профилактики. Рассматриваются вопросы безопасности использования статинов, в частности возможность увеличения риска развития СД. Подробно обсуждаются подходы к выбору необходимых и достаточных доз статинов при их использовании с целью первичной профилактики.
БПФП – биохимические показатели функции печени;
ИБС – ишемическая болезнь сердца;
ЛПНП – липопротеины низкой плотности;
РКИ – рандомизированные клинические испытания;
СД – сахарный диабет;
ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание;
ХС – холестерин.
Распространенное мнение о том, что профилактика лучше, чем лечение, обычно подразумевает коррекцию образа жизни: отказ от вредных привычек (например, курения), соблюдение принципов рационального питания, поддержание идеальной массы тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности, терапию статинами.
По-видимому, наиболее крупные и важные РКИ статинов уже выполнены. Результаты таких исследований свидетельствуют об эффективности их применения у широкого круга больных с ССЗ, а также у многих здоровых людей с разным риском развития ССЗ. Наконец, были опубликованы данные метаанализов крупных РКИ. В ходе выполнения таких метаанализов была подтверждена эффективность приема статинов в целом, а также уточнена клиническая значимость некоторых побочных эффектов.
Успешная доказательная история применения статинов в клинической практике началась с подтверждения в ходе выполнения исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1] гипотезы о том, что прием достаточно небольшой дозы статина по сравнению с плацебо приводит к улучшению прогноза больных со стабильным течением ИБС. В дальнейшем была подтверждена эффективность применения статинов с целью первичной профилактики у широкого круга больных с разным исходным уровнем ХС ЛПНП, а также у пациентов как с относительно высоким, так и с низким риском развития осложнений ССЗ. Так, в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) прием розувастатина (Крестора) по 20 мг/сут у здоровых людей среднего и пожилого возраста с нормальным уровнем ХС ЛПНП в крови, но повышенной концентрацией С-реактивного белка в крови приводил к статистически значимому снижению относительного риска развития тяжелых осложнений ССЗ на 44%, а также к снижению общей смертности на 20% [2].
Современные подходы к определению интенсивности режима приема статинов
Очевидно, что широкий диапазон показаний к применению статинов при разном исходном риске осложнений ССЗ обусловливает необходимость более дифференцированного подхода к определению риска развития осложнений ССЗ и целевых уровней ХС ЛПНП, а следовательно, и к выбору приемлемой интенсивности режимов гиполипидемической терапии. В такой ситуации особенно важен учет соотношения между предполагаемым положительным эффектом применения определенного статина в выбранной дозе и риском развития побочных эффектов.
Для определения целевых уровней ХС ЛПНП при разном риске развития осложнений ССЗ обратимся к последним вариантам Европейских рекомендаций по лечению дислипидемий 2011 г. [3].
В соответствии с указанными рекомендациями, при очень высоком риске развития осложнений ССЗ по шкале SCORE – Systematic Coronary Risk Estimation (больные с диагностированным ССЗ, больные с СД 2-го типа или СД 1-го типа при наличии поражения органов-мишеней, а также здоровые с выраженными факторами риска развития ССЗ и оценкой по шкале SCORE 10 баллов или более, а также больные с умеренно выраженными и тяжелыми хроническими заболеваниями почек) – считается обоснованным достижение очень низких концентраций ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л и/или снижение уровня ХС ЛПНП на 50% от исходного или более, если целевые концентрации не могут быть достигнуты. Высокий риск развития осложнений ССЗ определяют при большой выраженности одного фактора риска развития осложнений ССЗ, например, при фамильной дислипидемии или тяжелой артериальной гипертонии, а также при рассчитанном риске развития смертельного осложнения ССЗ в диапазоне от 5 до 10%. При высоком риске развития осложнений ССЗ рекомендуют достигать уровня ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л. При умеренном риске развития осложнений ССЗ, который соответствует рассчитанному риску развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет в диапазоне от 1 до 5%, рекомендуют достигать концентрации ХС ЛПНП в крови менее 3,0 ммоль/л.
Следует отметить, что у лиц с низким риском развития осложнений ССЗ (рассчитанный риск развития смертельного осложнения ССЗ в течение 10 лет составляет менее 1%) применение гиполипидемической терапии считается обоснованным только при очень высокой концентрации ХС ЛПНП, достигающей 4,9 ммоль/л. Следует, однако, отметить обоснованность использования в некоторых случаях дополнительных показателей у лиц с низким рассчитанным риском осложнений ССЗ, которые позволяют в части случаев классифицировать риск как средний или высокий. В качестве таких дополнительных показателей можно использовать концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка в крови, кальцификацию коронарных артерий (при ее выраженности более 400 баллов по шкале Агатстона), увеличение толщины интимы-медии сонных артерий, семейный анамнез преждевременного развития ИБС и ряд других [4].
Очевидно, что дифференцированный подход к определению целевых уровней ХС ЛПНП в крови в зависимости от исходного риска развития осложнений ССЗ обусловливает необходимость использования более широкого диапазона доз статинов.
Тактика применения статинов с целью первичной профилактики
Такие мероприятия по изменению образа жизни, как отказ от вредных привычек (в частности, курения), соблюдение принципов рационального питания, поддержание идеальной массы тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок, остаются основой первичной профилактики у широкого круга здоровых людей. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности статины, с целью улучшения прогноза из-за снижения концентрации ХС ЛПНП в крови.
Вначале эффективность применения статинов была доказана у больных с высоким риском развития осложнений ИБС, а затем список показаний к применению статинов постепенно распространялся на лиц с менее высоким риском развития таких осложнений. Результаты исследования JUPITER стали основанием для использования статинов у достаточно большой группы лиц из общей популяции [2].
Следует отметить, что у больных с низким или даже средним риском развития осложнений ССЗ, в отличие от лиц с высоким и очень высоким риском, применение меньших доз статинов в течение длительного времени может существенно улучшить прогноз, в т. ч., по-видимому, снизить смертность. Об этом свидетельствуют недавно опубликованные результаты длительного наблюдения за участниками исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) [5]. Напомним, что результаты этого крупного исследования свидетельствовали о том, что у больных с АГ и нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС в крови применение статинов может снижать частоту развития ИБС [6]. Прием аторвастатина по 10 мг/сут в среднем в течение 3,3 года снижал комбинированный показатель частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и смертности от ИБС по сравнению с плацебо на 36% (при снижении абсолютного риска развития таких неблагоприятных исходов на 1,1%). Средняя концентрация общего ХС в плазме крови исходно составляла 5,5 ммоль/л; в группах аторвастатина и плацебо этот показатель снизился на 1,3 и 0,3 ммоль/л соответственно. Следует напомнить, что после опубликования результатов ASCOT-LLA некоторые эксперты [7] указывали на то, что преждевременное завершение исследования затрудняет анализ возможных отдаленных эффектов применения статина. В частности, оставалось неизвестным, будут ли при более длительном применении статинов сохраняться достигнутые в ходе выполнения исследования положительные эффекты. После завершения исследования ASCOT-LLA больным рекомендовали либо продолжить прием небольшой дозы статина, либо начать его применение, так что к концу исследования ASCOT-BPLA (другая часть исследования ASCOT, в которой оценивалась тактика применения антигипертензивных препаратов) частота использования статина в группе больных, которые первоначально распределялись в группу аторвастатина и группу плацебо, достигала 63 и 56% соответственно. Результаты длительного наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 11 лет) за участниками исследования ASCOT-LLA свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности в группе первоначального применения статина (отношение риска 0,86 при 95%-ном доверительном интервале от 0,76 до 0,98; p = 0,02).
По-видимому, при длительном применении статина с целью улучшения прогноза у лиц с низким или средним риском, т. е. в ситуациях, когда можно предполагать длительный прием препарата, предпочтение следует отдавать наиболее безопасным статинам, например, розувастатину: по 5 или 10 м/сут в зависимости от возможности достижения целевой концентрации ХС ЛПНП.
Факторы, определяющие безопасность применения статинов
Применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); частота такового повышения при использовании начальных и средних доз не превышает 1% [8]. Этот показатель повышается до 2–3% при использовании любого статина в дозе 80 мг/сут [8]. Результаты анализа данных о 180 000 больных, которые были включены в 21 крупное клиническое испытание статинов длительностью в среднем около 3 лет, свидетельствовали о том, что частота повышения БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН по данным однократного анализа достигала 300 случаев на 100 000 человеко-лет, а при учете результатов двух последовательных анализов снижалась до 100 случаев на 100 000 человеко-лет (частота повышения уровня БПФП в 3 раза и более по сравнению с ВГН в группах плацебо составляла 200 и 40 случаев на 100 000 человеко-лет соответственно.) [9]. Обычно такое повышение бывает преходящим и исчезает самостоятельно даже в тех случаях, когда применение статинов продолжается без уменьшения дозы. Несмотря на то, что существует зависимость между повышением БПФП и дозой препарата, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что повышение этих показателей не связано со степенью снижения уровня ХС ЛПНП за счет применения статина [10].
Таким образом, необходимость (в соответствии с современными клиническими рекомендациями) достижения более низких концентраций ХС ЛПНП у больных с высоким и очень высоким риском развития осложнений ССЗ определяет необходимость использования более интенсивных режимов применения статинов. Такие режимы гиполипидемической терапии делают более актуальной проблему безопасности терапии. Именно поэтому имеется тенденция к использованию более мощных статинов, поскольку в этом случае целевых концентраций ХС ЛПНП можно добиться при применении менее высоких доз. Как указывалось ранее, риск развития осложнений при приеме статинов зависит не от достигнутой концентрации ХС ЛПНП, а от дозы препарата.
Результаты метаанализа РКИ разных режимов применения статинов свидетельствуют о следующем: в ходе выполнения 5 РКИ по сравнительной оценке эффективности применения более и менее интенсивных режимов терапии в целом увеличение частоты развития рабдомиолиза при использовании более высоких доз статинов по сравнению с менее высокими достигало 4 случая на 10 000 участников, в то время как в ходе выполнения 21 РКИ по оценке эффективности приема статинов по сравнению с контролем увеличение частоты развития рабдомиолиза составляло лишь 1 случай на 10 000 участников [11]. Следует отметить, что все 10 случаев развития рабдомиолиза на фоне более интенсивного режима приема статина были зафиксированы в ходе выполнения двух РКИ по сравнительной оценке эффективности приема симвастатина по 80 и 20 мг. В отчетах о выполнении этих исследований также сообщалось о существенном увеличении частоты развития миопатии при использовании симвастатина по 80 мг/сут [12, 13]. Таким образом, очевидно, что симвастатин не должен быть статином первого ряда для лечения больных с очень высоким и высоким риском развития осложнений ССЗ, поскольку в таких случаях, как правило, требуется снижение концентрации ХС ЛПНП на 50% от исходного или более. Для этого необходимо применение высоких доз статинов, а использование высоких доз симвастатина не обеспечивает достаточную безопасность терапии.
Факторы, которые приводят к повышению концентрации статинов в крови, а возможно, и содержанию препарата в мышцах, скорее всего, и обусловливают появление жалоб на боль, судороги или слабость в мышцах. Установлено, что повышение доз статинов приводит к развитию побочного действия на мышцы. Применение симвастатина по 80 мг/сут по сравнению с 40 мг/сут у больных, перенесших инфаркт миокарда, приводило к более выраженному повышению уровня КФК [12]. Применение дозы симвастатина 80 мг/сут не рекомендуется из-за высокой частоты развития побочных эффектов.
В настоящее время розувастатин считается наиболее безопасным статином при использовании разных режимов его применения. В ходе выполнения исследования STEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheromaburden) по оценке влияния высокой дозы розувастатина (по 40 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий были получены данные о безопасности использования такой дозы препарата [14]. О безопасности интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют и недавно опубликованные результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) [15], в которое были включены 1 039 больных ИБС. В ходе исследования сравнивали эффективность применения аторвастатина по 80 мг/сут и розувастатина по 40 мг/сут на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, а также оценивали безопасность интенсивных режимов их приема. Следует отметить, что, несмотря на несколько более выраженную эффективность приема розувастатина в максимальной дозе (по дополнительному показателю нормализованного общего объема атеросклеротической бляшки), его использование в такой дозе по сравнению с соответствующей дозой аторвастатина сопровождалось меньшей частотой увеличения концентрации в крови аспартатаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более (у 0,4 и 1,6% больных соответственно), аланинаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с ВГН и более (у 0,7 и 2,1% больных соответственно), а также креатинфосфокиназы в 10 раз по сравнению с ВГН и более (у 0,1 и 0,6% больных соответственно).
Результаты не так давно опубликованного метаанализа РКИ свидетельствуют о том, что в целом применение статинов сопровождается слабовыраженным увеличением риска развития СД. Такой риск представляется небольшим как в абсолютном выражении, так и по сравнению со снижением риска развития осложнений ИБС.
Полученные в ходе метаанализа данные в целом не должны повлиять на тактику применения статинов у лиц с умеренным или высоким риском развития осложнений ССЗ, а также у больных с такими заболеваниями. Однако, очевидно, что имеется группа больных, у которых даже небольшое отрицательное влияние на углеводный обмен может иметь клиническое значение. К ним относят больных с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе. Очевидно, что у таких пациентов доза препарата должна быть по возможности не очень высокой, особенно если ее использование обеспечивает достаточное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови.
В связи с этим следует отметить наличие прямой связи между дозой применяемого статина и риском развития СД. Об этом свидетельствуют результаты еще одного метаанализа 5 РКИ [20]. Применение высоких доз статинов по сравнению с низкими дозами приводило к статистически значимому увеличению относительного риска развития СД на 12%. Следует отметить, что для развития одного случая СД 498 больных должны принимать статин в течение года, а для предупреждения одного осложнения ССЗ в течение такого же периода статин должны принимать только 155 больных, так что эффективность приема статинов в таких случаях более выражена, чем возможное отрицательное влияние, связанное с увеличением риска развития СД.
Не так давно в ходе крупного когортного исследования было установлено, что прием статинов в условиях реальной клинической практики также сопровождается увеличением риска развития СД [21]. Однако результаты анализа, выполненного для оценки соотношения риска и пользы при применении статинов, свидетельствовали о преобладании положительных эффектов приема статинов у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ и при использовании статинов с целью вторичной профилактики.
Тем не менее у больных с метаболическим синдромом и/или нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, следует особенно тщательно учитывать возможность применения такой дозы статина, которая обеспечивала бы оптимальное соотношение между пользой и риском терапии.
Результаты сравнительной эффективности статинов как основа для выбора препарата в определенной клинической ситуации
Механизм действия статинов хорошо изучен. Статины тормозят активность фермента гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который превращает ацетил коэнзим А в мевалонат, то есть прерывают первое звено в цепочке синтеза холестерина:
Ацетил коэнзим А → мевалонат → 5 пирофосфомевалонат → изопектилпирофосфат → 3,3 диметилпирофосфат → геранилпирофосфат → фарнезилпирофосфат → сквален → ланостерол → холестерин
Общепринятой классификации статинов нет, обычно статины указывают в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по гидрофильности, по их метаболизму системой цитохрома Р450, по силе гиполипидемического действия. В таблицах 1 и 2 приведены основные характеристики статинов [1,2].
Классификация по силе влияния на липидный спектр крови
По выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить в порядке ослабления действия (рис. 4).
Рисунок 4. Выраженность гиполипидемического эффекта статинов
Выраженность гиполипидемического действия статинов изучалось при их прямом сравнении в исследовании МERCURY I (в рамках программы GALAXY). Оценивалось влияние статинов на уровень холестерина ЛНП и ЛВП [3]. Другой работой, в которой напрямую сравнивались эффекты розувастатина и аторвастатина, было исследование STELLAR. В нем продемонстрировано, что доза розувастатина 10 мг на 3-4% эффективнее в снижении уровня холестерина ЛНП, чем доза аторвастатина 20 мг. Терапия розувастатином в дозе 10-40 мг приводила к снижению ХС ЛНП на 46-55%, терапия аторвастатином в дозе 10-80мг – к снижению ХС ЛНП на 37-51% [4].
Сравнительный анализ показал, что розувастатин в дозе 10-40 мг/сут. позволил достичь целевого уровня липидов в 82-89% случаев, в то время как аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут – в 69-85% случаев (рис. 5) [4].
Рисунок 5. Влияние терапии статинами на уровень холестерина ЛНП и ЛВП (результаты исследования STELLAR) [4]
Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают влияние на атеросклеротическую бляшку, на факторы воспаления и на функцию эндотелия (плейотропные эффекты).
Влияние терапии статинами на размер атеросклеротической бляшки
Корреляция уровней ХС ЛНП с данными ангиографии показана в нескольких исследованиях (рис. 6) 5.
Рисунок 6. Корреляция уровня ХС ЛНП с атеросклеротическим поражением артерий
Влияние интенсивной терапии розувастатином на размеры атеросклеротической бляшки убедительно показано в недавно завершившемся исследовании ASTEROID [11]. В этом исследовании изучалось влияние розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования. В исследование включено 507 больных с атеросклерозом коронарных артерий (уменьшение просвета не более чем на половину диаметра на протяжении не менее 40 мм). Лечение розувастатином в дозе 40 мг продолжалось 2 года.
Конечными точками были изменение относительного, абсолютного и нормализованного объёма бляшки (ООБ, АОБ и НОБ). В результате было показано уменьшение НОБ в наиболее пораженном сегменте коронарной артерии на 6.8%, уменьшение ООБ в оцениваемом сегменте коронарной артерии на 0.79%, уменьшение АОБ в наиболее пораженном сегменте коронарной артерии на 9.1% (р
Рисунок 7. Уменьшение атеросклеротической бляшки на фоне терапии розувастатином 40 мг/сут. в течение 2 лет (исследование ASTEROID). Сонограммы предоставлены Cleveland Clinic Core Laboratory (НЭМ – наружная эластическая мембрана)
Влияние статинов на факторы воспаления
У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего, интерлейкин-6 (ИЛ-6) [12]. Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время [13]. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1 (IL-1?, IL-1?), обладающих провоспалительной направленностью действия [14], снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF–?. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений [15,16]. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например, их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ [17,18]. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами [19].
То, что терапия статинами приводит к снижению уровня СРБ, было установлено на основании результатов крупномасштабных исследований. В анализ были включены исследования со всеми препаратами группы статинов, включая розувастатин. Антивоспалительный эффект статинов был обнаружен уже после изучения их гиполипидемического эффекта. В исследовании ANDROMEDA было проведено сравнение эффекта розувастатина и аторвастатина в отношении снижения концентрации холестерина ЛНП и СРБ у больных сахарным диабетом. Хотя снижение концентрации СРБ на фоне приема розувастатина в дозе 10 и 20 мг превышало эффект аторвастатина в тех же дозах на 6-13 %, эти различия не были достоверными [20]. Тем не менее, можно говорить, что терапия розувастатином оказывает выраженное влияние на уровень СРБ и других показателей воспаления [18].
Результаты исследования PROVE-IT TIMI 22 [21] показывают, что при одинаковом уровне липидов на фоне терапии статинами, больные с низкими значениями СРБ имели лучшие исходы после инфаркта миокарда или меньшую степень прогрессирования атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.
В качестве целевого уровня снижения СРБ в исследовании REVERSAL [22] была использована величина 2.0 мг/л; этот уровень СРБ приближается к популяционному. Сравнивался правастатин (40 мг/сут.) и аторвастатин (80 мг/сут.). На фоне терапии правастатином абсолютный объём атеромы увеличился на 2.7%, на фоне терапии аторвастатином было достигнуто прекращение роста атеромы (-0.4%, р=0.98). У больных, у которых наблюдалось одновременно снижение концентрации и СРБ, и ХС ЛНП в плазме, отмечалось замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, как показано в этом исследовании [22].
Влияние статинов на факторы воспаления продолжает изучаться в проводимом в настоящее время исследовании JUPITER. JUPITER представляет собой крупномасштабное проспективное плацебоконтролируемое исследование розувастатина у пациентов без очевидной гиперлипидемии (ХС ЛНП 2.0 мг/л) [23].
Влияние статинов на функцию эндотелия
В патогенезе ИБС важную роль играет и нарушение функции эндотелия [24,25]. Дисфункция эндотелия может служить маркером ранней стадии сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Стимуляция синтеза оксида азота или снижение содержания пероксида восстанавливает функцию эндотелия. К препаратам, обладающим подобными свойствами, можно отнести статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [27].
Хотя основным эффектом статинов является положительное влияние на липидный спектр, достоверно известно, что снижение уровня ХС ЛНП улучшает функцию эндотелия [28,29]. Восстановление функции эндотелия [30,31] на фоне лечения статинами ведет к уменьшению сердечно-сосудистого риска [32,33]. Клинические исследования подтверждают, что подобный эффект проявляется через 16 недель от начала лечения [34], причем он не связан только со снижением уровня холестерина ЛНП [35]. Это, так называемое плейотропное, действие статинов объясняется тем, что статины подавляют синтез геранилгеранил-пирофосфата, который активирует белок Rho (эффекторные белки, являющиеся киназами, которые контролируют клеточные функции) [36]. Этот белок, имеющий в своей основе гуанозин трифосфат, регулирует большое число специфических клеточных реакций [37], меняя проницаемость стенки сосуда [38], вызывая адгезию и миграцию моноцитов через эндотелий [39]. Другие механизмы действия статинов менее понятны; считается, что статины могут улучшать функцию эндотелия непосредственно и опосредованно. Например, показано, что ловастатин и симвастатин индуцируют транскрипцию генов eNOS (endothelial nitric oxide synthase) в эндотелиоцитах [40]. Таким образом, плейотропные эффекты статинов являются не менее важными, чем гиполипидемические.
Другие возможные эффекты статинов
Кроме указанных выше, обсуждаются и другие эффекты статинов [41], однако следует отметить, что эти эффекты не были доказаны в крупных исследованиях, поэтому рекомендуем относиться к ним с некоторой долей скептицизма.
Читайте также: