Какие лимфоциты осуществляют эффекторную функцию против внутриклеточно расположенных патогенов

Обновлено: 04.07.2024



Адаптивный иммунный ответ начинается с презентации антигена — встречи наивного Т-лимфоцита со своим уникальным антигеном. В результате клетка интенсивно делится — ведь в предстоящей борьбе из всех миллионов лимфоцитов будет участвовать только активированный клон (клоны), и её потомство дифференцируется в вооруженные эффекторные клетки. Однако презентации антигена недостаточно для активации Т-лимфоцита. Без дополнительной стимуляции презентация антигена приводит к апоптозу, анергии или развитию Т-регуляторных клеток. Такая реакция является защитой от аутоиммунного ответа: активация антигенного рецептора в отсутствие воспаления скорее всего означает, что клон аутореактивный. Однако такое возможно и при иммуносупрессии, например, вызванной опухолью. В таком случае иммунная толерантность играет против организма. Молекулярные механизмы тонкого контроля активации Т-лимфоцитов являются сегодня областью активного изучения.


Схема Т-клеточного рецептора

Активацию Т-лимфоцита составляют несколько основных сигнальных путей:

  1. Активация фосфолипазы C-γ приводит к изменениям в транскрипции (экспрессия генов эффекторных клеток: гранзимы и цитокины и др.).
  2. Активация серин/треониновой киназы Akt активирует метаболизм (обеспечение процессов синтеза и пролиферации).
  3. Адапторный протеин ADAP усиливает адгезию (стабилизация контакта между Т-клеткой и антиген-презентирующей клеткой (АПК)). Клетки, лишённые ADAP активируются слабо, т.е. без без дополнительной адгезии контакт непрочный и недостаточный.
  4. Активация белка Vav приводит к изменениям в цитоскелете (формирование иммунного синапса — прочного контакта между Т-клеткой и АПК/В-клеткой/клеткой-мишенью).

Сигналинг от фосфолипазы С делится в свою очередь на три ветви:

  1. Выход кальция в цитоплазму активирует транскрипционный фактор NFAT (nuclear factor of activated T cells), который перемещается в ядро и активирует многие гены, необходимые для активации Т-лимфоцитов. NFAT настолько важен для иммунного ответа, что ингибиторы этого сигнального пути широко используются для предотвращения отторжения трансплантатов.
  2. Активация Ras запускает сигнальный путь MAPK и, в итоге, экспрессию транскрипционного фактора АР-1.
  3. Активация протеинкиназы C-θ (изоформа протеинкиназы С, встречающая только в Т-клетках и мышцах) активирует транскрипционные факторы NFκB.
  1. Антиапоптотический.
  2. Экспрессия рецепторов хоуминга и адгезии.
  3. Активация метаболизма, в т.ч. через активацию сигнального пути mTOR, который повышает скорость синтеза белков и липидов [1].

В активированной клетке повышается потребление железа, аминокислот и глюкозы и интенсивность гликолиза, что переводит ее в приоритетное положение для организма. Нарушение в процессах активации метаболизма приводят к дисфункции Т-лимфоцитов, например, при сепсисе. Это может быть частично компенсировано применением ИЛ-7 [2].

Ко-стимуляция
Сигналинг через TCR необходим, но недостаточен для активации Т-лимфоцита. Этот сигнал называют сигнал 1, а для активации необходимо сочетание сигнала 1 и сигнала 2. Рецепторы, в сочетании с TCR обеспечивающие активацию Т-лимфоцита, называют ко-стимулирующие рецепторы — сигнал 2. Антиген-презентирующие клетки несут на своей поверхности ко-стимулирующие лиганды. Для активации Т-клетка должна связаться с антигеном и ко-стимулирующим лигандом (сигнал 1 и сигнал 2) на одной и той же АПК. Эта мера необходима для того, чтобы активация происходила, только когда она действительно нужна. Отсутствие ко-стимуляции говорит об отсутствии воспаления, что скорее всего означает, что произошло узнавание собственного антигена, и иммунный ответ не запускается.
Главным рецептором Т-лимфоцитов является CD28, его несут все наивные Т-лимфоциты. Лигандами CD28 на АПК являются B7.1 (CD80) и B7.2 (CD86). Связывание CD28 с лигандами приводит к активации фосфолипазы С, Akt и Vav, т.е. усиливает большинство эффектов TCR сигналинга. Все они возможны только при сочетании двух сигналов. Рецепторы семейства TNF (OX40, 4-1BB, CD30, and CD27) — главные ко-стимулирующие рецепторы В-лимфоцитов - активируют Akt и NFκB. Кроме того, в качестве стимуляции может выступить непосредственное взаимодействие патогена с распознающими рецепторами такими, как TLR. Следует отметить, что концепция ко-стимуляции пересматривается и расширяется в настоящее время в связи с открытием новых ко-стимулирующих рецепторов, осуществляющих свои функции через разные механизмы. Показано, что ко-стимуляция, например через рецептор GITR, помимо помощи TCR сигналингу, участвует в определении судьбы Т-клетки [3]. Возможно, продолжающаяся стимуляция может вносить вклад в истощение Т-лимфоцитов [4].
Огромный интерес ко-стимулирующие рецепторы вызывают в области иммунотерапии рака, а именно адоптивной терапии, особенно после того, как было показано, что ко-стимуляции in vitro может быть достаточно, а значит можно избежать негативных эффектов системного применения [5]. Некоторые ко-стимулирующие рецепторы, такие как GITR, сейчас подтверждают свою эффективность в исследованиях с химерными антигенными рецепторами и могут быть в скором времени использованы в иммунотерапии в качестве дополнительного стимулирующего домена в составе химерного рецептора [6]. Кроме того, ингибиторы ко-стимулирующих рецепторов могут лечь в основу новых безопасных и эффективных методов терапии иммунных отторжений трасплантатов [7].
ICOS (inducible T-cell co-stimulator) — член семейства рецепторов CD28 — другой важный ко-стимулирующий рецептор. Сейчас он активно рассматривается в контексте лечения реакции "трансплантат-против-хозяина" [8]. А в иммунотерапии рака клинические испытания в настоящее время проходят и агонисты, и антагонисты этого рецептора [9]. Дело в том, что помимо усиления противоопухолевого Т-клеточного ответа, данный рецептор может активировать Т-регуляторные клетки и, следовательно, вносить вклад в иммуносупрессию. Ко-стимулирующий рецептор CD46 усиливает активацию CD8+ клеток и их развитие в цитотоксические Т-лимфоциты. Однако этот же рецептор угнетает продукцию IFN-γ Т-хелперами и индуцирует их развитие в регуляторные Т-клетки [10].
Ко-стимулирующие рецепторы критически важны для адекватного иммунного ответа. Так, недостаток ICOS вызывает иммунодефициты с широким спектром клинических проявлений, включая повышенную предрасположенность к инфекционным заболеваниям и злокачественным опухолям [11]. Баланс экспрессии ко-стимуляторных и ко-ингибиторных рецепторов на Т-лимфоцитах изменяется уже на ранних этапах развития опухолей, подчеркивая важность иммунного надзора и необходимость иммуносупрессии для формирования и прогрессии опухоли [12].

Таким образом, активация Т-лимфоцитов требует тонкой регуляции, которая достигается балансом ко-стимулирующих и ингибиторных рецепторов. Недостаточная активация снижает эффективность иммунного ответа против инфекционных агентов и опухолевых клеток, чрезмерная активация приводит к аутоиммунным заболеваниям. Наши представления о процессах активации и ко-стимуляции Т-лимфоцитов до сих пор активно развиваются. Открытия в этой области проложат путь к новым возможностям терапии рака, аутоиммунных заболеваний и отторжения органов в трансплантологии.

Читайте также: