По какому типу наследуется нейрофиброматоз типа 1
Обновлено: 02.07.2024
Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз
Версия для печати
Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) — наследственное аутосомно-доминантное заболевание человека, обусловленное мутацией гена белка нейрофибромина, являющегося супрессором опухолевого роста, на хромосоме 17q11.2. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций.
нейрофиброматоз, болезнь Реклингхаузена, человек, лекция.
2007/162/1.jpg)
Введение
В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную формы: нейрофиброматоз 1-го типа и нейрофиброматоз 2-го типа соответственно [22, 23]. Обоснованность такого подразделения нейрофиброматоза на самостоятельные формы подтверждается и на молекулярном уровне благодаря идентификации соответствующих мутантных генов [27, 38].
Нейрофиброматоз 1-го типа (синонимы: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen’s disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [1]. NF1 является официальным международным генетическим символом болезни Реклингхаузена. NF1 — наиболее частое моногенное наследственное заболевание с частотой около 1 на 3000 населения.
Этиопатогенез
NF1 — аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций [4]. Темп мутирования гена NF1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5 х 10 -5 гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10 000 гамет), а примерно 50 % случаев заболевания представляют собой мутации de novo. Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990–1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2 (рис. 1).
2007/162/2.jpg)
Особенности клинического течения
Заболевание проявляется множественными нейрофибромами по ходу периферических нервов, которые определяются в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, варьирующих по своим размерам и локализации [17, 20, 25]. Выявляемость кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет — 14 %, от 10 до 19 лет — 44 %, 20–29 лет — 85 %, старше 30 лет — 94 %. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также в период беременности у женщин. После чего рост нейрофибром относительно стабилизируется. Опухоли имеют округлую форму, вариабельные размеры (от просяного зерна до 5 см и более). При пальпации они часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль не смещается продольно, а только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но гораздо чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). У 3–15 % больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению. Описан нейрофиброматоз толстого и тонкого кишечника с повторными кровотечениями [42, 44]. Нередко появление нейрофибром сопровождается гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов. Плексиформные нейрофибромы обычно одиночные, но могут достигать больших размеров. Они представлены разрастанием тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей. Частота плексиформных нейрофибром достигает 5 %, но они доставляют большие проблемы при появлении. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту.
К опухолевидным разрастаниям на коже относятся папилломы, они встречаются намного реже, чем новообразования в подкожной клетчатке. Сегментарный нейрофиброматоз связывают с соматическими мутациями на определенной стадии эмбриогенеза, приводящими к вовлечению ограниченного клона клеток и соматическому мозаицизму [30, 31].
Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение ЦНС и ПНС с развитием опухолей другой гистологической природы — астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром [29, 33, 45]. Оптическая глиома — доброкачественная опухоль зрительного нерва, она редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии — ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia — JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [36].
Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев — когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики [37]; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз — до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [11–13]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют вмешательства специалиста (ортопеда). У детей NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. У них большой размер черепа (окружность головы) — более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте. Они могут быть ниже ростом, чем ожидается (по сравнению с другими членами семьи). Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональными по сравнению со здоровыми сверстниками. Около 12 % индивидуумов, больных NF1, имеют фенотип, характерный для синдрома Noonan: гипертелоризм, антимонголоидный размер глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии. NF1-Noonan-фенотип, возможно, имеет другую причину, заключающуюся в сегрегации признаков двух различных аутосомно-доминантных заболеваний в некоторых семьях либо в виде сегрегации как варианта NF1 [6, 7].
Диагностика
2007/162/3.jpg)
При постановке клинического диагноза NF1 необходима консультация узких специалистов: невролога, офтальмолога, дерматолога, хирурга (по показаниям — онколога), нейрохирурга, генетика. Важно лично осмотреть как можно больше родственников, если в семье обнаружен хотя бы один человек с пятнами на коже цвета кофе с молоком или при наличии указаний в генеалогическом (семейном) анамнезе на члена(ов) семьи с верифицированным (или предполагаемым) диагнозом NF1, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность заболевания. Если в такой семье имеются дети или подростки, необходима их диспансеризация, так как для NF1 характерны появление и нарастание клинической симптоматики с возрастом.
При наличии в обследуемой семье одного или нескольких больных с типичной клинической картиной NF1 предсказательное тестирование у лиц из группы риска и пренатальное тестирование может осуществляться с помощью ДНК-диагностики (анализ генетических маркеров из области 17q11.2). Для NF1, с его большим геном и обилием редких мутаций, косвенная ДНК-диагностика является значительно более простой и экономичной по сравнению с прямой, поэтому она не потеряла своего значения и сегодня. Тесное сцепление используемых маркеров с геном NF1 позволяет проводить косвенную ДНК-диагностику NF1 с точностью свыше 98 % [32, 39].
Дифференциальная диагностика
Лечение
В настоящее время не разработано специфической (патогенетической) терапии NF1 [28]. При нарушениях обучаемости и когнитивных нарушениях рекомендуется обучение детей и подростков в спецшколах и проведение социальной реабилитации пациентов. Опухоли являются причиной болевого синдрома и снижения функций. При выраженном болевом синдроме назначаются НПВС, неопиодные и опиоидные анальгетики, трициклические антидепрессанты (осторожно, ввиду риска провокации судорожного синдрома), топирамат, нейронтин (габапентин). Ортопедические операции показаны при наличии костных деформаций, сколиоза. Хирургические операции также проводятся при наличии болезненных нейрофибром, липом или папиллом больших размеров, а также при расположении опухолей в областях постоянной травматизации или опухолей, являющихся причиной косметического дефекта. Лучевая терапия и химиотерапия проводится в случаях малигнизации опухолей (от 3 до 20 % всех случаев NF1) [2, 3, 5].
Прогноз
В настоящее время нет каких-либо четких критериев тяжести и темпов прогрессирования NF1 даже у членов одной семьи [21, 46]. Для одних прогноз будет благоприятным, для других — крайне серьезным. Продолжительность жизни у больных NF1 равна средней в популяции, за исключением осложнений, или уменьшена примерно на 15 % от средней [34, 35, 48]. Следует помнить, что больные NF1 имеют высокий риск развития серьезных опухолей (в том числе высокий риск малигнизации), которые значительно сокращают продолжительность жизни этих людей [25]. Когнитивные нарушения обычно умеренные, но патогмоничным расстройством является синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). При получении образования, соответствующего уровню когнитивных функций и IQ, и при рациональном трудоустройстве больные NF1 могут вести вполне нормальную жизнь. У некоторых больных из-за появления сотен опухолей на коже и стигматизации развивается депрессивный синдром [4].
Осложнения
Осложнения разнообразны по характеру и включают: слепоту вследствие опухолей зрительных нервов (чаще оптических глиом); злокачественную трансформацию (малигнизацию) опухолей, чаще опухолей ЦНС и плексиформных нейрофибром; развитие феохромоцитомы с симптоматической злокачественной артериальной гипертензией [19]; эссенциальную артериальную гипертензию (частое осложнение, может развиться в любом возрасте) [19]; стеноз почечной артерии и коарктацию аорты, связанные со специфичным для NF1 васкулитом; NF1-ассоциированную васкулопатию с поражением коронарных и церебральных артерий (серьезное или даже фатальное осложнение); снижение (потеря) функции периферических нервов за счет длительного сдавления опухолями (компрессионная невропатия); СДВГ [26]; косметические дефекты вследствие расположения опухолей на лице и открытых участках кожи, в том числе в местах постоянной микротравматизации; деформация и/или патологические переломы костей конечностей; сколиоз (кифосколиоз) и деформация грудной клетки. Большинство беременностей у женщин, страдающих NF1, протекают нормально, но во время беременности обычно отмечается рост числа и размеров нейрофибром, а также экзацербация симптоматической артериальной гипертензии. Кроме того, большие тазовые или генитальные нейрофибромы могут затруднять течение родов, поэтому операция кесарева сечения женщинам, больным NF1, проводится чаще, чем в среднем в популяции.
Профилактика
Пренатальная диагностика NF1 проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных / малосимптомных носителей патологического гена) родителей. Для раннего клинического выявления больных NF1 и их диспансеризации, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений NF1 важно повышение уровня профессиональной подготовки врачей первичного (амбулаторно-поликлинического) звена здравоохранения, включая врачей (педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов, хирургов, нейрохирургов и др.) и среднего медицинского персонала (патронажных и участковых медицинских сестер), по клинической генетике как на додипломном, так и последипломном уровнях. При выявлении любых признаков роста или изменения цвета, плотности нейрофибром на коже или при увеличении размеров плексиформных нейрофибром и/или опухолей ЦНС показана консультация онколога в ургентном порядке.
1. Allanson J.E., Upadhyaya M., Watson G.H. et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? // J. Med. Genet. — 1991. — Vol. 28. — P. 752-756.
2. Allen J.C. Initial management of children with hypothalamic and thalamic tumors and the modifying role of neurofibromatosis-1 // Pediatr. Neurosurg. — 2000. — Vol. 32. — P. 154-162.
3. Astrup J. Natural history and clinical management of optic pathway glioma // Br. J. Neurosurg. — 2003. — Vol. 17. — P. 327-335.
4. Barton B., North K. Social skills of children with neurofibromatosis type 1 // Dev. Med. Child. Neurol. — 2004. — Vol. 46. — P. 553-563.
5. Brzowski A.E., Bazan C. 3rd, Mumma J.V., Ryan S.G. Spontaneous regression of optic glioma in a patient with neurofibromatosis // Neurology. — 2001. — Vol. 42. — P. 679-681.
6. Buehning L., Curry C.J. Neurofibromatosis-Noonan syndrome // Pediatr. Dermatol. — 1995. — Vol. 12. — P. 267-271.
7. Carey J.C. Neurofibromatosis-Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. — 1998. — Vol. 75. — P. 263-264.
8. Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP // Cell. — 2001. — Vol. 104. — P. 593-604.
9. Clementi M., Milani S., Mammi I. et al. Neurofibromatosis type 1 growth charts // Am. J. Med. Genet. — 1999. — Vol. 87. — P. 317-323.
13. Di Paolo D.P., Zimmerman R.A., Rorke L.B. et al. Neurofibromatosis type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain // Radiology. — 1995. — Vol. 195. — P. 721-724.
14. Drouin V., Marret S., Petitcolas J. et al. Prenatal ultrasound abnormalities in a patient with generalized neurofibromatosis type 1 // Neuropediatrics. — 1997. — Vol. 28. — P. 120-121.
15. Dugoff L., Sujansky E. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy // Am. J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 66. — P. 7-10.
17. Evans D.G., Baser M.E., Mc Gaughran J. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1 // J. Med. Genet. — 2002. — Vol. 39. — P. 311-314.
18. Feldmann R., Denecke J., Grenzebach M. et al. Neurofibromatosis type 1: motor and cognitive function and T2-weighted MRI hyperintensities // Neurology. — 2003. — Vol. 61. — P. 1725-1728.
19. Fossali E., Signorini E., Intermite R.C. et al. Renovascular disease and hypertension in children with neurofibromatosis // Pediatr. Nephrol. — 2000. — Vol. 14. — P. 806-810.
21. Griffiths P.D., Blaser S., Mukonoweshuro W. et al. Neurofibromatosis bright objects in children with neurofibromatosis type 1: a proliferative potential? // Pediatrics. — 1999. — Vol. 104. — P. 49.
23. Gutmann D.H., Aylsworth A., Carey J.C. et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2 // JAMA. — 1997. — Vol. 278. — P. 51-57.
24. Huson S.M. Neurofibromatosis 1: a clinical and genetic overview // Huson S.M., Hughes R.A.C. The Neurofibromatoses: A Pathogenetic and Clinical Overview. — London: Chapman and Hall Medical, 1994. — Р. 160-203.
25. Korf B.R. Malignancy in neurofibromatosis type 1 // Oncologist. — 2000. — Vol. 5. — P. 477-485.
26. Koth C.W., Cutting L.E., Denckla M.B. The association of neurofibromatosis type 1 and attention deficit hyperactivity disorder // Neuropsychol. Dev. Cogn. Sect. C. Child. Neuropsychol. — 2000. — Vol. 6. — P. 185-194.
27. Lakkis M.M., Tennekoon G.I. Neurofibromatosis type 1. I. General overview // J. Neurosci. Res. — 2000. — Vol. 62. — P. 755-763.
30. Listernick R., Mancini A.J., Charrow J. Segmental neurofibromatosis in childhood // Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 121A. — P. 132-135.
31. Lothe R.A., Slettan A., Saeter G. et al. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerve sheath tumors // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1995. — Vol. 54. — P. 65-73.
32. Messiaen L., Callens T., Mortier G. et al. Towards and efficient and sensitive molecular genetic test for neurofibromatosis type 1 (NF1) // Eur. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 9. — P. 314.
33. Molloy P.T., Bilaniuk L.T., Vaughan S.N. et al. Brainstem tumors in patients with neurofibromatosis type 1: a distinct clinical entity // Neurology. — 1995. — Vol. 45. — P. 1897-1902.
34. Rasmussen S.A., Friedman J.M. NF1 gene and neurofibromatosis 1 // Am. J. Epidemiol. — 2000. — Vol. 151. — P. 33-40.
35. Rasmussen S.A., Yang Q., Friedman J.M. Mortality in neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 68. — P. 1110-1118.
36. Ricciardone M.D., Ozcelik T., Cevher B. et al. Human MLH1 deficiency predisposes to hematological malignancy and neurofibromatosis type 1 // Cancer Res. — 1999. — Vol. 59. — P. 290-293.
37. Rosser T.L., Packer R.J. Neurocognitive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1 // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2003. — Vol. 3. — P. 129-136.
38. Ruggieri M. The different forms of neurofibromatosis // Childs Nerv. Syst. — 1999. — Vol. 15. — P. 295-308.
39. Rutkowski J.L., Wu K., Gutmann D.H. et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumor formation in neurofibromatosis type 1 // Hum. Mol. Genet. — 2000. — Vol. 9. — P. 1059-1066.
40. Shen M.H., Harper P.S., Upadhyaya M. Molecular genetics of neurofibromatosis type 1 (NF1) // J. Med. Genet. — 1996. — Vol. 33. — P. 2-17.
41. Szudek J., Birch P., Riccardi V.M. et al. Associations of clinical features in neurofibromatosis 1 (NF1) // Genet. Epidemiol. — 2000. — Vol. 19. — P. 429-439.
Читайте также: