По какому типу наследуется ахондроплазия

Обновлено: 02.07.2024

Ахондроплазия это генетическое расстройство чья основная особенность карликовость. [3] У людей с этим заболеванием руки и ноги короткие, а торс обычно нормальной длины. [3] У пострадавших средний рост взрослого человека составляет 131 сантиметр (4 фута 4 дюйма) для мужчин и 123 сантиметра (4 фута) для женщин. [3] Другие функции включают увеличенная голова и выступающий лоб. [3] Осложнения могут включать: апноэ во сне или повторяющийся ушные инфекции. [3] Расстройство обычно не влияет на интеллект. [3]

Ахондроплазия вызвана мутацией в рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) ген что приводит к его белок будучи сверхактивный. [3] У расстройства есть аутосомно-доминантный режим наследования, что означает, что для возникновения этого состояния требуется только одна мутированная копия гена. [6] Около 80% случаев являются результатом новой мутации, которая происходит от отца. сперма. [5] Остальные наследуются от родителя с условием. [3] Риск новой мутации увеличивается с возраст отца. [4] В семьях с двумя больными родителями дети, унаследовавшие оба пораженных гена, обычно умереть до рождения или в раннем младенчестве от затрудненного дыхания. [3] Состояние обычно диагностируется на основании симптомов, но может быть подтверждено генетическое тестирование. [5]

Лечение может включать: группы поддержки и гормональная терапия. [5] Усилия по лечению или предотвращению таких осложнений, как ожирение, гидроцефалия, обструктивное апноэ во сне, инфекции среднего уха или стеноз позвоночного канала может потребоваться. [5] Ожидаемая продолжительность жизни пострадавших примерно на 10 лет меньше средней. [5] Ахондроплазия - самая частая причина карликовости. [4] и затрагивает примерно 1 из 27 500 человек. [3] Самым коротким известным взрослым с этим заболеванием является Джиоти Амге62,8 см (2 фута 0,7 дюйма). [7]

Содержание

Признаки и симптомы

Непропорциональная карликовость
Укорочение проксимальных отделов конечностей (так называемое корневищный сокращение)
Короткие пальцы рук и ног с руками-трезубцами
Большая голова с выступающим лбом фронтальный выступ
Маленькая средняя часть лица со сплющенной переносицей
Спинной кифоз (выпуклая кривизна) или лордоз (вогнутая кривизна) (изогнутая) или вальгусный (стук колена) деформации
Частые ушные инфекции (из-за евстахиева труба завалы), сон апноэ (который может быть центральный или препятствующий), и гидроцефалия

Причины

Ахондроплазия вызвана мутацией в рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) ген. [8] Этот ген в основном отвечает за выработку белка, рецептора фактора роста фибробластов 3. Этот белок способствует выработке коллагена и других структурных компонентов в тканях и костях. [9] Мутация гена FGFR3 влияет на то, как этот белок взаимодействует с факторами роста, что приводит к осложнениям с образованием кости. Хрящ не может полностью развиться в кость, из-за чего человек становится непропорционально ниже ростом.

В нормальном развитии FGFR3 отрицательно регулирует рост костей. При ахондроплазии мутированная форма рецептора конститутивно активна, что приводит к сильному укорочению костей. Эффект генетически доминантный, с одной мутантной копией FGFR3 ген является достаточным, чтобы вызвать ахондроплазию, в то время как две копии мутантного гена неизменно фатальны (рецессивная летальность) до или вскоре после рождения (известная как летальный аллель). Это происходит из-за дыхательной недостаточности из-за недоразвитой грудной клетки. [3] Таким образом, человек с ахондроплазией имеет 50% шанс передать карликовость каждому из своих потомков. Люди с ахондроплазией могут родиться от родителей, у которых нет этого заболевания из-за: спонтанная мутация. [10]

Ахондроплазия может передаваться по аутосомному типу. В парах, где один из партнеров страдает ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность передачи заболевания своему ребенку при каждой беременности. В ситуациях, когда оба родителя страдают ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность того, что у ребенка будет ахондроплазия, 25% -ная вероятность, что у ребенка не будет, и 25% -ная вероятность того, что ребенок унаследует ген от обоих родителей, что приведет к двойному доминированию и приведет к тяжелой форме. или летальная дисплазия костей. [11]

Исследования показали, что мутации новых генов ахондроплазии наследуются исключительно от отца и происходят во время сперматогенез; было предположено, что сперматозоиды, несущие мутацию в FGFR3, обладают избирательным преимуществом перед сперматозоидами с нормальным FGFR3. [4] Частота мутаций в сперматозоидах, приводящих к ахондроплазии, увеличивается пропорционально возрасту отца, а также пропорционально воздействию ионизирующее излучение. [12] Частота ахондроплазии у детей отцов старше 50 лет составляет 1 из 1875 по сравнению с 1 из 15 000 среди населения в целом. [13] Исследования уролог Гарри Фиш из Центра мужской репродукции в Колумбийская пресвитерианская больница в 2013 году указали, что у людей этот дефект может быть унаследован исключительно от отца и становится все более вероятным с возрастом отца, особенно у мужчин, размножающихся после 35 лет. [14]

Есть два других синдрома с генетической основой, аналогичной ахондроплазии: гипохондроплазия и танатофорная дисплазия.

Диагностика

Деталь Las Meninas от Диего Веласкес (1656), на котором изображены Марибарбола и Николасито Пертусато (справа), ахондропластические карлики в окружении Инфанта Маргарита

Ахондроплазию можно обнаружить до рождения по пренатальный УЗИ. Перед рождением ребенка можно провести анализ ДНК, чтобы выявить гомозиготность, при этом две копии мутантного гена передаются по наследству, летальное состояние, приводящее к мертворожденные. Клинические признаки включают мегалоцефалию, короткие конечности, выступающий лоб, грудопоясничный кифоз и гипоплазию средней части лица. [15] Могут наблюдаться такие осложнения, как неправильный прикус зубов, гидроцефалия и повторный средний отит. [15] Риск смерти в младенчестве увеличивается из-за вероятности компрессии спинного мозга с обструкцией верхних дыхательных путей или без нее.

Рентгенологические данные

Обследование скелета полезно для подтверждения диагноза ахондроплазии. Череп большой, с узким большое затылочное отверстие, и относительно небольшое основание черепа. Тела позвонков короткие и уплощенные, с относительно большой высотой межпозвоночного диска, имеется врожденно суженный спинномозговой канал. Крылья подвздошной кости маленькие, квадратные, с узкой седалищной выемкой и горизонтальной крышей вертлужной впадины. [16] [17] Трубчатые кости короткие и толстые с метафизарный чашеобразные, расширяющиеся и нерегулярные пластинки роста. [16] Фибулярный разрастание присутствует. Рука широкая с короткой пястные кости и фаланги, и конфигурация трезубца. Ребра короткие, передние концы чашеобразные. [16] Если рентгенографический черты не являются классическими, поиск другого диагноза следует развлекать. Из-за чрезвычайно деформированной костной структуры люди с ахондроплазией часто "двойной сочлененный". Диагноз может быть поставлен по внутриутробному УЗИ прогрессирующим несоответствием между бедренная кость длина и бипариетальный диаметр по возрасту. Конфигурацию руки трезубца можно увидеть, если пальцы полностью вытянуты.

Другой отличительной особенностью синдрома является грудопоясничный гиббус в младенчестве.

лечение

Нет известного лекарства от ахондроплазии, хотя причина мутации рецептора фактора роста была обнаружена. Хотя он используется людьми без ахондроплазии для роста, гормон роста человека не помогает людям с ахондроплазией, которые связаны с другим гормональным путем. Обычно лучшие результаты появляются в течение первого и второго года терапии. [18] После второго года терапии гормоном роста полезный рост костей уменьшается, [19] поэтому терапия не является удовлетворительным долгосрочным лечением. [18]

Экспериментальный препарат под названием Восоритид показал многообещающие результаты на стадии 3 испытаний на людях, хотя его долгосрочные эффекты неизвестны. [20]

Спорная хирургия удлинение конечностей увеличит длину ног и рук человека с ахондроплазией. [21]

Осложнения

Дети с ахондроплазией часто имеют меньший мышечный тонус; из-за этого у них часто наблюдается задержка ходьбы и моторики. Также часто у детей искривлены ноги, сколиоз, лордоз, артрит, проблемы с гибкостью суставов, проблемы с дыханием, ушные инфекции и скученность зубов. [22] Эти проблемы можно лечить с помощью хирургии, подтяжек или физиотерапии.

Гидроцефалия - тяжелый эффект, связанный с ахондроплазией у детей. Это состояние возникает, когда спинномозговая жидкость не может поступать в череп и выходить из него из-за сужения позвоночника. [23] Это накопление жидкости связано с увеличением головы, рвотой, летаргией, головными болями и раздражительностью. [24] А шунтирующая операция обычно выполняется для лечения этого состояния, но также может быть выполнена эндоскопическая третья вентрикулостомия. [25]

Взрослые

Взрослые с ахондроплазией часто сталкиваются с проблемами ожирения и апноэ во сне. Взрослые люди также страдают онемением или покалыванием в ногах из-за сдавления нервов.

Беременность у женщин с ахондроплазией считается повышенным риском. У женщин с ахондроплазией дети обычно рожают через кесарево сечение, чтобы предотвратить осложнения, которые могут возникнуть при естественных родах. [26]

Эпидемиология

Ахондроплазия - одно из нескольких врожденных состояний с похожими проявлениями, например: несовершенный остеогенез, множественная эпифизарная дисплазия тарда ахондрогенез, остеопетроз, и танатофорная дисплазия. Это затрудняет оценку распространенности, поскольку со временем меняются субъективные диагностические критерии. Одно подробное и длительное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность, определенная при рождении, составляла всего 1,3 на 100 000 живорождений. [27] Другое исследование, проведенное в то же время, показало, что показатель составляет 1 на 10 000. [27]

Другие животные

Похожая форма ахондроплазии была обнаружена в помете поросят от фенотипически нормальной датской свиноматки. Карликовость была унаследована доминантно у потомков из этого помета. Поросята родились фенотипически нормальными, но по мере достижения зрелости становились все более и более симптоматичными. [33] Это связано с мутацией белка коллаген, тип X, альфа 1, кодируемый геном COL10A1. У людей подобная мутация (G595E) была связана с Метафизальная хондродисплазия Шмида (SMCD), относительно легкое заболевание скелета, которое также связано с карликовостью.

Теперь вымершие Анконская овца был создан людьми путем селективного разведения обычных домашних овец с ахондроплазией. Туловище среднего размера в сочетании с относительно меньшими ногами, вызванными ахондроплазией, было ценно за то, что уменьшило вероятность побега пораженной овцы, не влияя на количество шерсти или мяса, производимое каждой овцой. [34]

Исследование

По состоянию на 2019 год [Обновить] , предварительные данные показали, что экспериментальные пептид препарат, средство, медикамент восоритид увеличивает скорость роста у людей с ахондроплазией. Препарат подавляет активность FGFR3. [35]

Читайте также: