Передается ли нейрофиброматоз по наследству

Обновлено: 02.07.2024

Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.

Нейрофиброматоз: обзор, посвящённый NF1, NF2 и шванноматозу

Джесси Ли Кресак, Мегген Уолш, Кафедра патологии, иммунологии и лабораторной медицины, Университет Флориды, Гейнсвилл, Флорида, Соединенные Штаты Америки

Нейрофиброматоз – гетерогенная группа наследственных онкологических синдромов, приводящих к опухолям центральной и периферической нервной систем.

На сегодняшний день наиболее распространенной формой является нейрофиброматоз 1-го типа (NF1, 96%), за которым следует нейрофиброматоз 2-го типа (NF2, 3%) и менее известная форма – шванноматоз. Нейрофиброматоз не имеет половой или расовой предрасположенности.

Нейрофиброматоз 1 типа

Введение. NF1, также известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз, является синдромом аутосомно-доминантной предрасположенности к опухоли, наиболее часто характеризующимся развитием множественных нейрофибром периферических нервов.

Заболеваемость NF1 составляет примерно 1 на 2500 - 3000 новорождённых (1).

Ожидаемая продолжительность жизни сокращается в среднем до 54 лет, часто из-за злокачественных новообразований (2).

Злокачественные новообразования, связанные с NF1, включают злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, глиомы, лейкемию, феохромоцитомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта ( GI ) и другие. NF1 вызван мутацией в гене-супрессоре опухоли нейрофибромина, расположенном на хромосоме 17.

Он имеет высокую пенетрантность, а частота мутаций гена NF высока, причем 80% имеют наследование по линии отца (3). Самое раннее известное изображение предполагаемого нейрофиброматоза датируется 13 веком с рисунками цистерцианского монаха (4).

Однако именно студент Вирхова Фридрих фон Реклингхаузен в 1882 году дал наиболее полное клиническое и гистологическое описание этого заболевания и ввел термин “нейрофиброма”.

Диагностические критерии. Симптомы NF1 могут значительно различаться у пациентов, и поэтому своевременный и конкретный диагноз трудно установить.

Хотя клинический диагноз может быть заподозрен очень рано в детстве или младенчестве, основные признаки могут полностью отсутствовать до более старшего возраста.

Приблизительно 30% пациентов с NF1 будут соответствовать одному из приведенных ниже критериев к возрасту 1 год, 97% пациентов будут соответствовать двум критериям к возрасту 8 лет; в ретроспективном обзоре пациентов с NF1, все пациенты соответствовали критериям к возрасту 20 лет (1).

В 1987 году Национальные институты здравоохранения (NIH) США разработали консенсус в отношении диагноза из-за клинических различий.

Клинический диагноз может быть установлен, если критерии, перечисленные в таблице 1, удовлетворяются без возможного альтернативного диагноза.

Патогенез и генетические особенности. Ген, ассоциированный с NF1, был идентифицирован в 1990 году, и было обнаружено, что он является одним из крупнейших генов в геноме человека, охватывающим 280 kbp ДНК (6). Ген NF1 расположен на хромосоме 17q11.2, которая кодирует белок, известный как нейрофибромин (7).

Нейрофибромин относится к активирующему GTPase семейству белков-супрессоров опухоли, которые регулируют функцию передачи сигналов RAS/MAPK и механистическую мишень рапамицина (mTOR). Примерно 50% мутаций происходят de novo у пациентов без семейного анамнеза.

Для семей с унаследованной мутацией наблюдается полная пенетрантность; однако клинические проявления у членов семьи могут сильно различаться. Вариабельность фенотипической экспрессии, вероятно, является результатом эпигенетической модификации (8).

Исследования, посвященные корреляции генотипа и фенотипа, показали, что делеция всего гена, известная как микроделеция 17q11.2, связана с более тяжелой формой заболевания, в то время как мозаицизм может привести к легкому или даже сегментарному изменению (6, 7).

Было идентифицировано почти 1500 различных мутаций гена NF1, и эти мутации были обнаружены по всей длине большого локуса гена (6).

Нонсенс, сдвиг рамки считывания и точечные мутации были идентифицированы с большинством мутаций, приводящих к укороченной форме белка.

Генетическое тестирование часто проводится у членов семьи пациента, у которого была выявлена патологическая мутация, и, таким образом, конкретная мутация может быть проверена у их родственников.

В противном случае, учитывая удивительно высокую степень подверженности мутациям и отсутствие “горячих точек” на гене, NF1 не поддается мутационному анализу в качестве практического диагностического инструмента (6).

Диагноз NF1 чаще всего ставится на основании клинических данных, рассмотренных выше.

Клинические проявления

Нейрофибромы. Нейрофибромы являются наиболее распространенным типом опухолей NF1, встречающейся примерно у 60% пациентов. Гистологически нейрофибромы NF1 неотличимы от спорадических опухолей, хотя первые часто бывают крупнее.

Нейрофибромы могут быть кожными или внутренними, затрагивающими глубокие мягкие ткани. Кожные формы могут быть пятнистыми, узловатыми или бляшкообразными, развивающимися в позднем детстве и увеличивающимися в количестве во взрослом возрасте (2).

Внутренние или глубокие нейрофибромы могут возникать по всему телу, включая периорбитальные, забрюшинные области, желудочно-кишечный тракт и средостение (9).

Патогномоничные для NF-1 плексиформные нейрофибромы – это внутренние нейрофибромы, которые вместо того, чтобы расти интраневрально в пределах одного нерва, разрастаются, вовлекая несколько пучков или ветвей нерва или сплетения.

Эта модель роста соответствует характерному описанию “мешка с червями”, данному при пальпации или хирургическом исследовании этих опухолей. Плексиформные нейрофибромы часто развиваются в детстве и быстро растут, оказывая массовое воздействие на соседние структуры.

В отличие от кожной формы, плексиформные нейрофибромы имеют повышенный риск трансформации в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST). MPNST являются редкими агрессивными веретеноклеточными саркомами, на долю которых приходится лишь около 5% всех сарком мягких тканей.

Около 50% MPNST развивается при NF1, поскольку у этих пациентов риск развития одного из них в течение жизни составляет от 8 до 13% (3).

Внезапное изменение или рост плексиформной нейрофибромы при наблюдении за визуализацией, а также повышенное поглощение фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-сканирование) должны вызывать подозрение на злокачественную трансформацию.

Лечение нейрофибром включает хирургическую резекцию и лазерную терапию, в то время как цель хирургии плексиформной нейрофибромы часто заключается в ее удалении. Недавние клинические испытания с участием ингибитора тирозинкиназы иматиниба показали уменьшение объема опухоли более чем на 20% у подгруппы пациентов (10).

В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, посвященные этой терапии, а также ингибиторам mTOR (10).

MPNST являются значительной причиной смертности у пациентов с NF1, и, несмотря на радикальное иссечение с широким хирургическим доступом с последующим химиолучевым лечением, 5-летняя выживаемость остается низкой из-за частых метастазов в легких и костях, а также местных рецидивов (2).

Пигментные аномалии. Пятна кофе с молоком – это доброкачественные коричнево-бежевые пигментированные макулы, которые могут встречаться в любом месте тела и часто являются признаком NF1. К возрасту 1 года у 99% пациентов с диагнозом NF1 будет шесть или более макул цвета кофе с молоком размером более 5 мм (препубертатные критерии в соответствии с NIH) (1, 9).

Хотя пятна с кофе с молоком являются общей особенностью NF1, они неспецифичны, поскольку их можно увидеть примерно у 10% населения в целом, а также при других генетических синдромах – карликовости Сильвера Рассела, MEN IIb, синдроме Легиуса и синдроме Маккьюна-Олбрайта.

Количественное ограничение, используемое в диагностических критериях, основано на исследовании Кроу и др. в 1956 году, в котором 78% из 203 проанализированных пациентов с NF1 имели по крайней мере шесть пятен от кофе с молоком размером более 15 мм (11).

Это количество больше, чем указано для населения в целом. В ретроспективном обзоре младенцев с родимыми пятнами Mihm и соавт. показали, что у 1,8% афроамериканских младенцев будет три или более пятен цвета кофе с молоком, в то время как у кавказских младенцев редко бывает два или более (12).

Гистологически эти высыпания представляют гиперпигментацию базального эпидермиса с присутствием макромеланосом (9).

Хотя возможности для злокачественной трансформации нет, иногда требуется косметическое лечение.

Отчеты о случаях показывают, что у некоторых пациентов может быть хороший ответ на дерматологическую лазерную терапию для депигментации; однако для получения ответа может потребоваться несколько процедур, и у части пациентов рецидив пигментации произойдет в течение 6 месяцев (13).

Пигментные пятна в подмышечной впадине и паху являются еще одним определяющим симптомом NF1. Только примерно 40% пациентов будут иметь пигментные пятна в младенчестве, а у 90% пациентов с NF1 они появятся к 7 годам (1).

Меланоцитарные узелки также могут встречаться в радужной оболочке у пациентов с NF1. Эти небольшие, часто множественные гамартоматозные поражения, известные как узелки Лиша, встречаются у 93% взрослых с NF1. Они протекают бессимптомно (14).

Глиомы. Пациенты с NF1 подвергаются повышенному риску развития глиом низкой и высокой степени злокачественности. Наиболее часто встречающейся глиомой в условиях NF1 является глиома зрительного нерва низкой степени злокачественности.

Эти глиомы зрительного нерва встречаются примерно у 15% пациентов с NF1 и обычно появляются в возрасте 7 лет (2).

Как правило, эти опухоли являются пилоцитарными астроцитомами I степени по классификации Всемирной организации здравоохранения и гистологически эквивалентны пилоцитарным астроцитомам общей популяции с двухфазным ростом, волосоподобными отростками и волокнами Розенталя.

Учитывая вялотекущий характер роста этих опухолей, лечение обычно состоит из наблюдения. Когда острота зрения снижается, может быть применена химиотерапия (2).

Расположение этих опухолей не позволяет проводить хирургическое вмешательство, и у пациентов с NF1 лучевой терапии избегают из-за повышенного риска развития злокачественных новообразований, вызванных радиацией (15).

Глиомы ствола головного мозга являются второй по частоте глиомой NF1, и опять же, эти опухоли обычно являются пилоцитарными астроцитомами.

По тем же причинам, что и при глиомах зрительного нерва, химиотерапия является единственным доступным методом лечения с целью уменьшения симптомов и повышения длительности выживания.

Наконец, пациенты с NF1 имеют пятикратный риск развития злокачественных глиом, особенно глиобластом, по сравнению с общей популяцией со средней выживаемостью около 1 года.

Скелетно-мышечные нарушения. У детей с NF1 значительно повышен риск развития рабдомиосаркомы, что примерно в 20 раз выше, чем у населения в целом (2).

Эти рабдомиосаркомы могут возникать в любом месте; однако систематический обзор показал преобладание локализации в тканях мочевого пузыря и предстательной железы (16). Протоколы лечения, применяемые при несиндромных рабдомиосаркомах, также могут быть применены к пациентам с NF1.

У пациентов с NF1 часто отмечаются различные аномалии скелета, включая остеопению, сколиоз или врожденную дисплазию большеберцовой кости. Кроме того, многие пациенты с NF1 невысокого роста, хотя пропорции их тела остаются нормальными (17).

Механистическая связь NF1 и деформаций скелета в значительной степени неизвестна; однако сообщалось, что у пациентов с NF1 низкая минеральная плотность костей и низкая концентрация витамина D (2).

Исследования показали, что риск переломов у детей, страдающих NF1, увеличивается в три раза, а у взрослых-в пять раз (17, 18). Повторные переломы у этих пациентов могут привести к псевдоартрозу.

Желудочно-кишечные проявления. Желудочно-кишечный тракт может быть поражен нейрофибромами и злокачественными опухолями оболочек периферических нервов, аналогично другим участкам тела; однако также существуют различные другие злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, связанные с нейрофиброматозом.

Что касается нейрофибром, желудочно-кишечный тракт может быть поражён очаговыми нейрофибромами или диффузной нейрофиброматозной пролиферацией, локализованной в собственной пластинке. В обоих случаях ганглиозные клетки могут пролиферировать без клинического значения.

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) не являются редким явлением у пациентов с NF1 и встречаются до 25% случаев (19). В отличие от GIST в общей популяции, GIST, ассоциированные с NF1, редко сочетаются с мутациями в KIT или PDGFRA.

В большинстве случаев GIST протекает бессимптомно и доброкачественно. Гистологически GIST имеет сходства с несиндромными опухолями, состоящие из веретенообразных клеток и скейноидных волокон.

Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта также наблюдаются у пациентов с NF1, и они имеют склонность к локализации в периампулярной области.

Наиболее распространенной эндокринной опухолью, о которой сообщается, является соматостатинома; однако в этой ситуации также были описаны гастринома, инсулинома, карциноиды и параганглиомы (19).

Другие злокачественные новообразования. Пациенты с NF1 также имеют предрасположенность к злокачественным новообразованиям вне тканей нервной системы.

У детей с NF1 в семь раз повышен риск злокачественных новообразований кроветворной системы, особенно миелоидного лейкоза, по сравнению с их сверстниками. Лечение и прогноз аналогичны для общей популяции.

Пациенты с NF1 также подвержены повышенному риску развития рака молочной железы, особенно у женщин в возрасте до 50 лет.

Проявление феохромоцитомы часто включает покраснение, учащенное сердцебиение и гипертонию, и хирургическое вмешательство часто является основным лечебным мероприятием.

Нейрофиброматоз 2 типа

Введение. NF2, также известный как двусторонний акустический нейрофиброматоз или центральный нейрофиброматоз, представляет собой наследственный опухолевый синдром, характеризующийся преимущественно развитием шванном, наряду с менингиомами, эпендимомами и аномалиями зрения.

Несмотря на название, нейрофибромы встречаются относительно редко.

NF2 наследуется по аутосомно-доминантному типу с предполагаемой частотой 1 на 25 000, распространенностью 1 на 60 000 и пенетрантностью приблизительно 0,95 (20).

Пациенты обычно находятся в возрасте около 20 лет, и прогностические аспекты включают возраст на момент постановки диагноза, фазу развития менингиомы и доступ к специализированным медицинским центрам (21).

Заболевание вызвано мутацией в гене NF2 на 22-й хромосоме, который кодирует белок мерлин. Более половины случаев вызваны мутациями гена de novo у пациентов без семейного анамнеза заболевания.

Диагностические критерии. Двусторонние шванномы верхней вестибулярной ветви восьмого черепного нерва (вестибулярная шваннома или акустическая неврома) являются патогномоничными для NF2.

Однако, поскольку у 41% пациентов, у которых в конечном итоге было доказано наличие NF2, на начальном этапе не было двусторонних вестибулярных шванном, было создано несколько диагностических стандартов для NF2.

К ним относятся широко признанные критерии Манчестера, а также дополнительные критерии NIH, приведенные в таблице 2. Бейзер и соавт. недавно предложили систему оценки для замены критериев Манчестера с якобы повышенной чувствительностью при сохранении 100% специфичности (21, 22).

• Не менее шести пятен с кофе с молоком (диаметр> 5 мм у препубертатных лиц и > 15 мм у постпубертатных пациентов)

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОТКЛОНЕНИЕ

Нейрофиброматоз, также известный как болезнь (синдром) Реклингхаузена, представляет собой генетическое заболевание, которое, по разным

данным, наблюдается примерно у 1 из 2500-3500 новорожденных детей. Возникновение болезни может быть обусловлено наследственными факторами,

а в ряде случаев — спонтанной мутацией генов. Гены, ответственные за возникновение нейрофиброматоза, локализованы на длинном плече 17 хромосомы 17q11.2, в которой содержится информация, ответственная за синтез нейрофибромина и других белков. Ген НФ-1 выступает как супрессор опухолевых

процессов, а потому в результате мутации нарушается общий иммунитет к

возникновению опухолей, которые в большинстве случаев являются доброкачественными.

Первые упоминания о данной болезни встречаются в литературе XIX в.,

когда ирландским хирургом Робертом Смитом в отдельную группу были выделены пациенты с опухолями на нервных тканях. Впоследствии заболевание

было описано в 1882 году в монографии немецкого патологоанатома Фридриха фон Реклингхаузена, который описал клиническую картину и патологические основы появления нейрофибром (доброкачественных опухолевых образований). В 1937 году австрийский офтальмолог Карл Лиш описал узелки

Лиша (Lisch nodules) у пациентов с нейрофиброматозом. В 1956 году исследователь Франк Кроуэ и его коллеги впервые определили, что данное заболевание является наследственным и передается потомству в

50% случаев. В 1988 году Национальные институты здравоохранения США (National In itutes of Health Consensus

Development) провели первую конференцию по нейрофиброматозу с целью выработки последовательных критериев его диагностики. По итогам конференции был принят

доклад, в котором выделялось 7 типов нейрофиброматоза.

3 ТИПА ЗАБОЛЕВАНИЯ

В настоящее время в зарубежной практике принято

выделять 3 типа заболевания: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз.

Для удобства нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа далее также будут сокращенно именоваться НФ1 и НФ2 соответственно.

Диагноз нейрофиброматоз I типа может быть поставлен

при наличии сочетания двух и более симптомов:

появляются в течение первых 2 лет жизни;

наличие двух и более обычных нейрофибром, либо одной плексиформной нейрофибромы;
гиперпигментация в подмышечной и/или паховой

глиомы зрительных нервов;
два и более узелка Лиша;
ложный сустав и другие костные патологии;
наличие нейрофиброматоза I типа у ближайших родственников.

Указанные симптомы проявляются у пациентов в различные периоды жизни и практически на всем ее протяжении. Часть из них формируется в течение первых двух

лет жизни, другие к 5-7 годам, и т.д.

Помимо собственно клинической картины заболевания, оно также может стать причиной задержки развития, когнитивных нарушений, проблем психосоциального характера, нарушения координации и т.д.

Выделяют следующие основные группы нарушений в развитии при НФ1, часто являющиеся причиной низкой успеваемости при обучении: моторные навыки; речевые навыки; письмо; память, внимание и мышление;

визуально-пространственное восприятие; проблемы с планированием и организацией; проблемы с поведением и социальным взаимодействием.

Во многих случаях у пациентов с НФ1 наблюдаются расстройства аутистического спектра (РАС) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессивные и тревожные состояния.

Нейрофиброматоз — не приговор, и случается, что люди с данным заболеванием живут, совершенно не подозревая о его наличии, пока не проявится какой-либо из клинических симптомов, иногда уже во взрослом возрасте. Вместе с тем, многие пациенты постоянно находятся в зоне риска, поскольку заболевание неизлечимо и может дать осложнение в любой момент. Именно поэтому вопрос своевременной диагностики и доступного медицинского обслуживания стоит особенно остро, так

как пациенты с НФ1 должны постоянно наблюдаться у дерматолога, невролога, ортопеда, офтальмолога, кардиолога, онколога, психолога.

К сожалению, сегодня пациентам с НФ1 в России, особенно, в регионах, не так просто получить качественное медицинское обслуживание в силу того, что не все врачи

имеют большой опыт и знания в области данного заболевания. Понимание особенностей клинической картины НФ1 и дальнейшее изучение и обобщение опыта в этой сфере поможет обеспечить людям, страдающим данным заболеванием, более качественную поддержку и улучшить тем самым качество их жизни.

Нейрофиброматоз II типа встречается реже, примерно у 1 из 50 000 новорожденных. Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2, которые представляют собой разные заболевания и

требуют дифференцированного клинического подхода. НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием. Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но биологически более агрессивными, чем при НФ1.

Диагноз нейрофиброматоз II типа может быть поставлен при наличии сочетания двух и более симптомов:

опухоли восьмого черепно-мозгового нерва (т.н. невриномы или шванномы);
менингиома или иные опухоли мозга;
звон в ушах (тиннит), утрата слуха и/или глухота;
появление катаракт в раннем возрасте;
опухоли спинного мозга;
нарушение равновесия;
атрофия мышц.

При НФ2 происходит развитие опухолей на восьмом черепно-мозговом нерве и вестибулярных нервах, что зачастую вызывает давление на слуховые нервы и приводит к потере слуха, и данная угроза сохраняется на протяжении всей жизни. Также примерно в подростковом возрасте появляются: звон в ушах, онемение лица,

головокружение, нарушение баланса тела, хронические головные боли. При наличии опухолей спинного мозга возможно онемение других частей тела.

В течение последних нескольких лет зарубежные ученые ведут дискуссию о пересмотре диагностических критериев НФ2. В частности, в очередной раз намерение

по пересмотру озвучивалось его инициаторами в рамках Международной конференции по нейрофиброматозу, прошедшей осенью 2018 года в Париже (Франция). Шванноматоз, также иногда именуемый нейрофиброматоз III типа, представляет собой крайне редкое генетическое заболевание, встречающееся с частотой примерно 1 случай на 1,7 млн человек. Впервые данное заболевание было описано

у пациентов из Японии, у которых наблюдались множественные кожные шванномы, опухоли ЦНС и другие неврологические осложнения, однако в отсутствие типичных для НФ клинических симптомов.

В основном, типичные для НФ2 и шванноматоза доброкачественные опухоли вырастают из т.н. шванновских клеток — глиальных клеток, образующих миелиновую оболочку нервов. В случае, когда шванновские клетки начинают бесконтрольно распространяться, они образуют своего рода капсулу, которая называется шванномой.

Несмотря на то, что сами по себе шванномы являются доброкачественными, их наличие может стать опасным в случаях, когда их разрастание приводит к сдавливанию нервов, возникновению хронических болей, что зачастую обусловливает

необходимость хирургического вмешательства или применения других методов

лечения. В частности, хронические боли у пациентов с шванноматозом являются предметом углубленного изучения в зарубежной науке, поскольку их наличие

Каждый из нас — носитель как минимум 10-15 рецессивных мутаций. И они могут передаваться по наследству. Именно поэтому даже у абсолютно здоровых родителей есть риск появления малыша с серьезными нарушениями. Вот почему еще на этапе планирования беременности, а лучше до вступления в брак стоит проверить свой генетический статус. О том, что это такое и кому может помочь специальное тестирование, рассказывает врач-генетик Светлана Голубева.

Что это такое?

— Молекулярно-генетическое исследование — это лабораторный метод, который позволяет определить структуру генов на молекулярном уровне. Тестирование дает возможность выявить особенности (полиморфизмы) либо мутации в строении генов.

Для чего нужно?

— У молекулярно-генетического исследования две основные задачи:

выявить причину заболевания и предотвратить его повторение у будущих поколений.
уточнить прогноз заболевания, провести контроль и коррекцию лечения.

Что представляет собой анализ?

— Материалом для исследования может служить как венозная кровь, так и буккальный эпителий (соскоб со щеки). Из этого материала специалисты выделяют ДНК человека и изучают ее. Ожидать результат анализа в среднем нужно около 2 недель.

Предрасположенность = болезнь?

— Нормальное строение гена обеспечивает определенную функцию или признак у человека. В этом случае речь идет о полном здоровье.

Однако бывают ситуации, когда у человека имеется предрасположенность к тем или иным нарушениям здоровья. Но это еще не значит, что он точно будет болеть. Речь идет о полиморфизме (варианте нормального строения гена). В этой ситуации болезнь проявится под воздействием факторов риска. Например, для гипертонической болезни это будет: ожирение, гиподинамия, курение и так далее.

Давайте разберемся, как это работает:

Каждая пара находится в зоне риска, но еще на этапе планирования беременности может пройти молекулярно-генетическое исследование и уточнить свой генетический статус.

Современные молекулярно-генетические технологии позволяют определять полиморфизмы и (или) мутации разными способами:

в одном конкретном месте гена;
анализируя всю структуру гена;
одномоментно тестируя группу генов (например, на выявление нервно-мышечных заболеваний).

Как паре, планирующей ребенка, понять, что нужно идти к врачу-генетику?

1 вариант. При отсутствии видимых причин дополнительные генетические исследования не требуются. Если терапевт, гинеколог или другой специалист выявляет какие-то особенности в родословной, состоянии здоровья или течении беременности, то женщину (или пару) отправляют на консультацию к врачу-генетику, который составляет индивидуальный план генетического тестирования.

Еще один вид исследования, который можно планировать самостоятельно, — преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций. Тестирование позволяет оценить риск рождения ребенка с наследственным заболеванием у конкретной пары. В территориальных сообществах есть свои особенности генофонда. Каждое условно закрытое сообщество накапливает свои рецессивные мутации.

Естественно, вероятность встретиться двум партнерам (супругам) с патогенными мутациями в одних и тех же генах крайне мала. Однако хуже, если родители узнают об особенностях своего генотипа слишком поздно, когда у них рождается ребенок с тяжелым заболеванием. Для этого и нужен преконцепционный скрининг.

Если по результатам исследования оба потенциальных родителя — здоровые носители мутаций в одних и тех же генах, риск рождения больного ребенка будет высоким (25%). В таком случае во время беременности рекомендуют провести дородовую молекулярно-генетическую диагностику для уточнения того, благоприятный или неблагоприятный вариант унаследовал плод.

Тестирование позволяет понять, будет ли будущий ребенок больным, здоровым носителем или здоровым. И в зависимости от результатов врачами и будущими родителями принимается решение о продолжении или прерывании беременности больным плодом. Окончательное решение — за семьей.

Когда возможно проведение молекулярно-генетического тестирования?

— Когда и кому проводить исследование, решает врач-генетик и дает рекомендации, какую лабораторную методику использовать:

1. преимплантационная диагностика (т. е. при ЭКО исследуется эмбрион до переноса в полость матки);

2. пренатальная диагностика (исследуется плод во время беременности);

3. постнатальная диагностика (исследуется ребенок после рождения или взрослый человек). Уточняется причина генетического заболевания, определяются риски для других членов семьи.

Какие рецессивные мутации распространены в Беларуси?

— В нашей стране, как и во всех остальных, есть условно свои, наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания:

Фенилкетонурия (наследственное заболевание обмена, которое сопровождается задержкой умственного и физического развития). По статистике, встречается 1 случай на 6 тысяч новорожденных.
Муковисцидоз (наследственное заболевание обмена с серьезной патологией легких и кишечника) — 1 случай на 8 тысяч родившихся.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (нарушения функции гормонов и половой дифференциации) — 1 случай на 10/15 тысяч родившихся.
Нервно-мышечные заболевания.
Несиндромальная (изолированная) тугоухость.

Самые распространенные из них — первые два. В Беларуси проводится скрининг новорожденных на эти заболевания. Больные дети нуждаются в пожизненном дорогостоящем специфическом лечении. Преконцепционное молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить проблему еще на этапе планирования ребенка, а также во время беременности.

Преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций пациенты могут планировать самостоятельно. Но сориентировать пару в целесообразности проведения тех или иных видов генетического тестирования может только квалифицированный генетический консультант. Он определит, какие исследования необходимы в каждом конкретном случае.

Читайте также: