Как наследуется цвет кожи у человека генетика
Обновлено: 16.06.2024
Альбинизм — клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к полному или частичному его отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос и глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигмента глазного дна и радужной оболочки, гипоплазию фовеа, снижение остроты зрения, нистагм и косоглазие, фотофобию, трансиллюминацию радужной оболочки и асимметричное пересечение зрительных нервов в хиазме. Однако альбинизм может выступать частью симптомокомплекса более сложных генетических синдромов, таких как синдромы Германски — Пудлака и Чедиака — Хигаси, которые требуют как можно более раннего выявления и начала терапии из-за риска развития жизнеугрожающих состояний. Также встречаются случаи частичного альбинизма с гипопигментацией структур глаз, кожи или волос, но не связанные с меланогенезом, такие как синдром Грисцелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландских островов. При исследовании каждого случая альбинизма необходимо установить точный молекулярно-генетический диагноз. Это обеспечит персонализированный подход к лечению, позволит корректно прогнозировать жизнь и здоровье пациентов, а также планировать деторождение.
Ключевые слова: альбинизм, синдром Германски — Пудлака, синдром Чедиака — Хигаси, гипопигментация, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.
Для цитирования: Кадышев В.В., Ряжская С.А., Халанская О.В. и др. Клинико-генетические аспекты альбинизма. Клиническая офтальмология. 2021;21(3):175-180. DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.
V.V. Kadyshev, S.A. Ryazhskaya, O.V. Khalanskaya, N.V. Zhurkova, R.A. Zinchenko
Research Center for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
Albinism is a clinically and genetically heterogeneous group of hereditary diseases whose pathogenesis is mediated by impaired synthesis of melanin which results in its partial or total loss. Reduced melatonin level clinically manifests as skin, hair, and ocular hypopigmentation. Ocular presentations include hypopigmentation/lack of pigmentation of eye fundus and iris, foveal hypoplasia, low vision, nystagmus and strabismus, photophobia, iris transillumination, and asymmetrical decussation of nerve fibers at the optic chiasm. However, albinism can be a part of more complex genetic syndromes, e.g., Hermansky-Pudlak syndrome or Chediak-Higashi syndrome. These disorders should be identified as early as possible to start therapy to prevent life-threatening conditions. Partial albinism with ocular, skin or hair hypopigmentation not associated with melanogenesis (e.g., Griscelli syndrome, Waardenburg syndrome, Aland Island eye disease, etc.) also occurs. Each case of albinism requir es an accurate molecular genetic diagnosis to provide a personalized treatment approach, predict life expectancy and health status, and plan pregnancy.
Keywords: albinism, Hermansky-Pudlak syndrome, Chediak-Higashi syndrome, hypopigmentation, clinical polymorphism, genetic heterogeneity.
For citation: Kadyshev V.V., Ryazhskaya S.A., Khalanskaya O.V. et al. Clinical and genetic aspects of albinism. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2021;21(3):175–180 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2021-21-3-175-180.
Альбинизм — это клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение биосинтеза меланина, приводящее к полному или частичному его отсутствию. Клинически снижение количества меланина проявляется в гипопигментации кожи, волос и глаз. Поражение глаз включает гипопигментацию или отсутствие пигмента глазного дна и радужной оболочки, гипоплазию фовеа, снижение остроты зрения, нистагм, косоглазие, фотофобию и трансиллюминацию радужки. Кроме того, у пациентов с альбинизмом при исследовании зрительных вызванных потенциалов, МРТ или трактографии выявляется неправильная маршрутизация волокон зрительных нервов в хиазме (перекрестная асимметрия) — чрезмерный переход височной доли волокон на противоположную сторону [1, 2].
Средняя частота альбинизма в мире составляет 1:17000, частота носительства — 1:70 (варьирует в зависимости от региона) [3].
Глазной альбинизм
Глазо-кожный альбинизм
Глазо-кожный альбинизм объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которых, в отличие от изолированного глазного альбинизма, дополнительным характерным признаком является гипопигментация кожи и волос. Воздействие солнечных лучей на гипопигментированную кожу приводит к пахидермии, актиническому дерматиту и раку кожи, базальноклеточной и плоскоклеточной карциноме и, реже, меланоме, что может встречаться даже у гетерозиготных носителей [6].
Молекулярно-генетический дефект выявляется примерно у 60% пациентов с клиническими проявлениями альбинизма. Значительное число из оставшихся 40% являются гетерозиготными носителями патогенных мутаций в генах TYR или OCA2: описаны случаи развития заболевания при наличии патогенной мутации на одной аллели и двух полиморфных вариантов — на другой [7, 8].
Глазо-кожный альбинизм 1 типа (OCA1) ассоциирован с геном TYR, расположенным на хромосоме 11 в положении 11q14.3, и разделяется на два клинических подтипа: глазо-кожный альбинизм 1A и 1B типов. Ген TYR кодирует ключевой фермент меланогенеза — тирозиназу, участвующую в следующих этапах меланогенеза: гидроксилирование тирозина до диоксифенилаланина (ДОФА) и окисление ДОФА до L-ДОФА. На сегодняшний день в базе Human Gene Mutation Database описано более 350 патогенных вариантов в гене TYR [9], подавляющее большинство которых продуцируют неактивный фермент и приводят к фенотипу глазо-кожного альбинизма 1A типа, а около 10 вариантов продуцируют фермент с остаточной активностью (гипоморфные варианты) и, соответственно, приводят к фенотипу глазо-кожного альбинизма 1B типа. Глазо-кожный альбинизм 1 типа составляет около 40% от всех случаев альбинизма [10], его частота в мире — 1–9:100000 [3].
Глазо-кожный альбинизм 8 типа (OCA8) ассоциирован с геном DCT (TYRP2) и описан Pennamen et al. в 2020 г. в двух неродственных семьях. Ген DCT кодирует фермент допахромтаутомеразу, который катализирует превращение допахрома в дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту. Фенотипические проявления 8 типа глазо-кожного альбинизма: легкая гипопигментация кожи и волос и умеренные поражения глаз, типичные для альбинизма (нистагм, светобоязнь, трансиллюминация радужки, гипопигментация сетчатки и глазного дна, гипоплазия фовеа 0–1-й степени, снижение остроты зрения до 0,4–0,5) [18, 19].
Редкие наследственные синдромы в сочетании с альбинизмом
Кроме изолированного глазного и глазо-кожного типов существуют редкие наследственные синдромы альбинизма, связанные с системными поражениями. К ним относятся синдром Германски — Пудлака и синдром Чедиака — Хигаси.
Синдром Германски — Пудлака
Синдром Германски — Пудлака (Hermansky — Pudlak syndrome, HPS) впервые описан в 1959 г. в двух неродственных семьях у пациентов с альбинизмом, геморрагическим диатезом и пигментированными ретикулярными клетками в костном мозге, а также в биоптатах лимфатических узлов и печени.
Синдром Германски — Пудлака относится к орфанным заболеваниям: его частота в мире составляет от 1:50000 до 1:1000000, однако некоторые типы распространены в Пуэрто-Рико (так, частота 1 типа в этой популяции составляет 1:1800, 3 типа — 1:16000) [10].
В настоящее время синдром Германски — Пудлака включает 11 типов, ассоциированных с 11 генами. Главным патогенетическим звеном выступает нарушение адапторного белкового комплекса-3 (AP3) или системы биогенеза комплекса связанных с лизосомами органелл (BLOC 1–3), являющихся важными компонентами мембран цитоплазматических органелл и участниками транспортировки везикул. Дефекты белков, составляющих эти комплексы, приводят к патологическим изменениям в структуре и функции лизосом, меланосом, плотных гранул тромбоцитов.
Основные клинические проявления синдрома Германски — Пудлака: альбинизм, отложение пигмента в клетках ретикуло-эндотелиальной системы и нарушение агрегации тромбоцитов (за счет отсутствия плотных гранул, содержащих серотонин, адениновые нуклеотиды, Са2 + , фибриноген, адреналин, фактор Виллебранда, антигепариновый фактор). Геморрагический диатез может проявляться частыми носовыми, десневыми, интра- и послеоперационными кровотечениями, меноррагией у женщин. В лабораторных показателях отмечается отсутствие плотных гранул тромбоцитов, выявляемое при электронной микроскопии, при нормальном количестве тромбоцитов и нормальном протромбиновом времени. Кроме того, с синдромом Германски — Пудлака связаны гранулематозный колит, легочный фиброз и кардиомиопатия (характерные не для всех типов), возникающие из-за цероидоподобных отложений в тканях [20, 21]. Краткая клиническая характеристика всех известных типов синдрома Германски — Пудлака приведена в таблице 1 [19–37].
Альбинизм и геморрагический диатез проявляются при всех типах синдрома Германски — Пудлака. Основными различиями являются системные проявления: так, фиброз легких развивается при 1, 2, 4 и 8 типах, высокий риск развития гранулематозного колита имеется при 1, 3, 4 и 5 типах. Клеточный иммунодефицит с повышенным риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чаще встречается у пациентов с 2, 9, 10 и 11 типами синдрома. При 10 типе также описано поражение ЦНС, включающее задержку моторного развития, мышечную гипотонию и эпилепсию.
Синдром Чедиака — Хигаси
Впервые синдром Чедиака — Хигаси описан Beguez — Cesar в 1943 г., впоследствии Чедиак (в 1952 г.) и Хигаси (в 1954 г.) дополнили фенотипическое описание синдрома. В настоящее время в мире описано около 500 случаев этого заболевания, однако точное количество пациентов невозможно установить в связи с существованием аномальных мягких форм, при которых диагноз подтверждается в 30 лет и позже [38], либо из-за повторных описаний пациентов в течение жизни [39].
Фенотипическими проявлениями синдрома Чедиака — Хигаси являются глазо-кожный альбинизм, геморрагический диатез, неврологические нарушения, а также первичный иммунодефицит и повторные инфекционные заболевания. Зрительные нарушения включают горизонтальный нистагм, астигматизм, гипопигментацию радужки, гипоплазию макулы и фовеа. Острота зрения варьирует от 0,3 до нормальных показателей [40]. Поражение нервной системы проявляется задержкой моторного и психоречевого развития, периферической нейропатией, атаксией, паркинсонизмом и судорогами; при обследовании выявляется снижение глубоких сухожильных рефлексов, снижение скорости нервной проводимости, на МРТ обнаруживается диффузная атрофия головного и спинного мозга, выявляются также гигантские гранулы в шванновских клетках при биопсии [41, 42]. При лабораторном исследовании крови отмечаются: гигантские включения в полиморфноядерных нейтрофилах и, в меньшей степени, в лимфоцитах; нормальное или пониженное количество естественных клеток-киллеров с аномально сниженной функцией; нейтропения и нарушение функции нейтрофилов, таких как хемотаксис и внутриклеточная бактерицидная активность; отсутствие или пониженное количество и неправильная морфология плотных гранул тромбоцитов [39].
Редкие наследственные синдромы с частичным альбинизмом
Гено-фенотипические корреляции при разных типах альбинизма до сих пор не установлены: даже пациенты, заболевание у которых обусловлено одинаковыми мутациями, могут обладать различными по степени выраженности клиническими проявлениями, в том числе в пределах одной семьи. Кроме того, существуют наследственные заболевания, связанные с гипопигментацией структур глаз, кожи и волос, но не имеющие ключевых признаков альбинизма, таких как гипоплазия фовеа, гипопигментация глазного дна, неправильный перекрест зрительных нервов и нистагм, — такие синдромы входят в группу частичного, или парциального, альбинизма. К этим состояниям относятся синдром Грисцелли, синдром Ваарденбурга, синдром Титца, болезнь Аландских островов и синдром FHONDA. Кроме того, необходимо дифференцировать глазной альбинизм и группу заболеваний с Х-сцепленным врожденным нистагмом.
Синдром Ваарденбурга обладает генетической и фенотипической гетерогенностью, включая тип наследования — большинство типов наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, отдельные типы наследуются и аутосомно-рецессивно. Известны все гены, ассоциированные с синдромом Ваарденбурга: 1 и 3 типа — PAX3, 2А типа — MITF, 2D типа — SNAI2, 2Е и 4С типа — SOX10, 4A типа (вариабельное наследование в зависимости от патогенного варианта — аутосомно-доминантный (AD) либо аутосомно-рецессивный (AR)) — EDNRB, 4B типа (также AD- либо AR-наследование) — EDN3. Основными признаками этой группы заболеваний являются нейросенсорная тугоухость, лицевые дизморфии (характерны для отдельных типов), нарушение пигментации пряди волос в лобной области (пьебалдизм), полная или частичная гетерохромия радужек, дистопия медиальной спайки век, гипопигментация радужки и глазного дна с нистагмом (описаны не при всех типах).
Заключение
Альбинизм — редкое, клинически и генетически гетерогенное состояние с множеством форм, но, несмотря на длительность и большое количество проводимых исследований, не до конца изученное. В настоящее время продолжается поиск генов, мутации в которых ответственны за глазо-кожный альбинизм или редкие синдромальные формы альбинизма: в 2020 г. описаны два новых заболевания — глазо-кожный альбинизм 8 типа и альбинизм 11 типа (синдром Германски — Пудлака).
Пациенты с альбинизмом должны наблюдаться офтальмологами и дерматологами, однако при выявлении синдромальной формы необходимо подключать к наблюдению и врачей других специальностей — пульмонологов, гематологов, неврологов и гастроэнтерологов — для решения вопроса о начале терапии и профилактике осложнений. Кроме того, необходимо выявление корреляции между генотипом, клиническими проявлениями и тяжестью течения заболевания для прогнозирования жизни пациентов, а также определение популяционной частоты заболеваний и носительства гетерозиготных мутаций в генах и выявление других типов наследования — для планирования деторождения.
Сведения об авторах:
Кадышев Виталий Викторович — к.м.н., ст. научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, заведующий кафедрой офтальмогенетики Института ВиДПО, врач-генетик, офтальмолог; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.
Ряжская Светлана Андреевна — клинический ординатор; ORCID iD 0000-0002-5224-5726.
Журкова Наталия Вячеславовна — к.м.н., ст. научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии; ORCID iD 0000-0001-6614-6115.
Зинченко Рена Абульфазовна — д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии; ORCID iD 0000-0003-3586-3458.
Источник финансирования: работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект № 17-15-01051, и государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 16.02.2021.
About the authors:
Vitaly V. Kadyshev — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology, Head of the Department of Ophthalmogenetics of the Institute of Higher and Additional Vocational Education, geneticist, ophthalmologist; ORCID iD 0000-0001-7765-3307.
Svetlana A. Ryazhskaya — clinical resident; ORCID iD 0000-0002-5224-5726.
Nataliya V. Zhurkova — C. Sc. (Med.), senior researcher of the Laboratory of Genetic Epidemiology; ORCID iD 0000-0001-6614-6115.
Rena A. Zinchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Deputy Director for Scientific Clinical Work, Head of the Laboratory of Genetic Epidemiology; ORCID 0000-0003-3586-3458.
Research Center for Medical Genetics. 1, Moskvorechye str., Moscow, 115522, Russian Federation.
There is no conflict of interests.
Received 16.02.2021.
Читайте также: