В каком состоянии чистого помещения осуществляют контроль микроорганизмов
Обновлено: 02.07.2024
Валидация критических процессов и зон
Валидация
Прежде чем рассматривать вопросы валидации следует обратиться к ее сути. Важно помнить о следующем:
1) Понятие валидации применимо к технологическим процессам, а к оборудованию и техническим системам – понятие квалификации (7, 8).
2) Валидация представляет собой испытание процесса, повторяемое необходимое число раз для получения объективного доказательства того, что выполнение валидируемого процесса позволяет достичь ожидаемого результата.
3) Валидация проводится по заранее разработанному плану. В нем должны быть определены виды, содержание и сроки работ. На выполнение валидационного плана, называемого Мастер-планом, должны выделяться необходимые ресурсы (люди, время, деньги). Конкретные валидационные испытания проводятся согласно заранее разработанному протоколу валидации. Этот документ содержит ссылки на объект валидации, применяемые методы испытаний, исполнителей и распределение ответственности между ними, критерии приемлемости, число повторностей (серий), заполняемые формы протоколов испытаний, ссылки на информационные источники, послужившие основанием для составления валидационного протокола.
4) Результаты валидации оформляются документально в виде отчета и служат основанием для принятия заключения о том, обеспечивает ли валидированный процесс достижение заданного результата. Заключение принимается путем сравнения критериев приемлемости с результатами проведенных испытаний.
Стерильные лекарственные средства, получаемые в асептических условиях, относятся к наиболее критичным продуктам. Это объясняется рядом причин:
1) нестерильность этих препаратов может нанести тяжелый ущерб здоровью пациентов;
2) их процесс производства является сложным и зависит от многих факторов;
3) контроль их стерильности проводят для незначительной части серии и, при этом, имеется вероятность получения ошибочного результата.
Поэтому валидацию процесса производства стерильных лекарственных средств часто проводят для большего, чем три числа серий. Стоимость валидации при этом велика. Чтобы хоть как-то сократить ее, валидируют только критические процессы.
Прежде чем начинать валидацию процесса, проводят квалификацию связанного с ним оборудования, инженерных систем, чистых производственных помещений и зон. Особое внимание при этом следует уделять квалификации критических зон, т.е. зон, в которых выполняются критические процессы.
Критические зоны
Применительно к производству стерильных лекарственных средств, к критическим зонам следует отнести зоны, где выполняются асептические операции. Они, как правило, должны выполняться в чистых помещениях или зонах класса А. Часто приходится слышать, что чистые помещения класса А, - это критические зоны. Однако, это неверно. Здесь обратная причинно-следственная связь: критические процессы должны проводиться в чистых производственных зонах класса А. Почему? В критических зонах, например, в зоне наполнения первичной упаковки стерильным продуктом, последний находится в прямом контакте с воздушной средой помещения. Поэтому, только соответствие этой среды очень высоким требованиям чистоты (класс А), позволяет гарантировать стерильность продукта при выполнении этого критического процесса.
Упомянутое выше руководство US FDA, содержит ряд новых положений. (2). Первое из них касается классификации чистых помещений, используемых для асептического производства. Согласно US FDA, конструкция этих помещений должна обеспечивать соответствие определенным требованиям к концентрации микроорганизмов и частиц в воздушной среде. Соответствие этим требованиям во многом также зависит от размещенного в помещениях оборудования, перерабатываемых продуктов и производственной активности персонала. Требуемое качество воздушной среды этих чистых помещений должно быть подтверждено полученными в ходе квалификационных испытаний данными о концентрации микроорганизмов и частиц.
Второе нововведение состоит в том, что US FDA рекомендует использовать более жесткие, чем это принято в Европейских правилах GMP, критерии приемлемости, используемые для классификации чистых помещений. Это нововведение состоит из двух требований:
- проводить классификацию для эксплуатируемого состояние чистого помещения (зоны), а не для оснащенного, как того требуют Европейские правила GMP;
- использовать более жесткие значения уровней действия (максимально допустимые значения критериев приемлемости) для концентраций микроорганизмов и частиц, получаемые в эксплуатируемом состоянии чистых помещений и зон;
Таблица 1. Классификация чистых помещений, находящихся в эксплуатируемом состоянии (cGMP US FDA)
Класс чистых помещений
Класс чистых помещений по ИСО 14644-1
Счетное число частиц диаметром 0,5mm в 1 м3
Концентрация микроорганизмов в воздухе при активном отборе проб (уровни действия), КОЕ/м3
Концентрация микроорганизмов на чашке Петри диаметром 90 мм (уровни действия), КОЕ за 4 часа **
* Микробиологические пробы воздуха, отобранные в чистых помещениях класса 100 (А), обычно не содержат микроорганизмов.
** Седиментационный метод на чашки Петри является вспомогательным методом. Основным является метод активного отбора проб с помощью микробиологического пробоотборника, например, использующего метод фильтрации через желатиновые мембранные фильтры (9).
Для сравнения, приводится Таблица 2, в которой представлены критерии для классификации чистых помещений по Европейским правилам GMP (10).
Таблица 2 Классификация чистых помещений в эксплуатируемом состоянии (GMP EC)
Класс чистого помещения или зоны
Класс чистых помещений по ИСО 14644-1
Счетное число частиц диаметром 0,5mm в 1 м3
Концентрация микроорганизмов в воздухе при активном отборе проб (уровни действия), КОЕ/м3
Концентрация микроорганизмов на чашке Петри диаметром 90 мм (уровни действия), КОЕ за 4 часа
Сравнение вышеприведенных таблиц показывает, что US FDA предъявляет значительно более высокие требования к качеству производственной среды чистых помещений, чем это делается в Европе. Если для помещений класса А этой разницы нет, что и понятно, то для помещений классов В и С значения уровней действия как для числа частиц, так и для числа микроорганизмов, отличаются существенно, иногда - на порядок. Это отличие характеризуют явную тенденцию, существующую в US FDA по ужесточению требований, предъявляемых к качеству производственной среды чистых помещений. Можно ожидать, что в скором времени эта тенденция придет и на Европейский континент.
Из таблиц 1 и 2 видно, что к воздушной среде критических зон, как правило, размещаемых в чистых помещениях и зонах класса А (ИСО 5) предъявляются чрезвычайно жесткие требования. Согласно правилам cGMP к критическим зонам относят те участки производственных помещений, которые должны быть спроектированы так, чтобы стерильные продукты и стерильная первичная упаковка, контактирующие с воздушной средой этих зон, сохранили свою стерильность при выполнении предусмотренных технологических операций. В этих зонах обычно выполняются различные манипуляции со стерильными материалами (например, асептические подсоединения, добавление и смешение стерильных ингредиентов и т.п.). Эти манипуляции проводятся, например, до и во время, стерильного наполнения и укупорки первичной упаковки стерильным продуктом..
Рекомендуется обосновывать место отбора проб воздуха, исходя из оценки степени риска загрязнения продукта. Отбор проб следует проводить в точках наиболее высокого риска. При этом необходимо доказать, что принятая ориентация датчика счетчика частиц в потоке воздуха позволяет отобрать представительные пробы. В критических зонах (класс А) US FDA рекомендует проводить непрерывный мониторинг счетного числа частиц с помощью стационарно установленных датчиков, связанных со счетчиком частиц (remote particle counter). Это также соответствует новым требованиям, содержащимся в последней редакции Европейских правил GMP.
Некоторые операции наполнения (например, фасовка стерильных порошкообразных материалов) могут приводить к генерации большого числа частиц продукта. Понятно, что эти частицы не способны загрязнить продукт. Однако и измерять счетную концентрацию частиц в радиусе 30 см от места наполнения не имеет смысла. В этом случае квалификацию критических зон проводят при работающем оборудовании и в присутствии персонала, но, не проводя наполнение продуктом. Это позволяет получить информацию о концентрации посторонних частиц (не продукта) при выполнении и этой технологической операции.
Правильно спроектированные системы вентиляции критических зон препятствуют образованию участков турбулентности и застоя воздуха. Известно, что такие участки могут служить в качестве каналов для транспорта загрязнений из зон более низкого класса чистоты в критические зоны (класс А), а также служить резервуаром для накопления частиц. По этой причине рекомендуется проводить исследование однонаправленности потоков воздуха в критических зонах. Как и счетную концентрацию числа частиц их также следует проводить в динамических условиях, т.е. при работающем оборудовании, выполняемых производственных операциях и в присутствии персонала. Рекомендуется также изучить влияние асептических манипуляций, выполняемых персоналом, на однонаправленность струй воздуха. Все эти исследования должны быть хорошо документированы и содержать в себе письменные заключения. Полезно делать видеозапись изучения визуализированных однонаправленных потоков воздуха. Видеозапись проводится как при запуске линии в эксплуатацию, так и при существенном изменении в составе оборудования. Описание методов исследований однонаправленности потоков воздуха можно найти в литературе, опубликованной на русском языке (11).
Что касается микробиологического мониторинга воздуха критических зон, то его результаты должны подтверждать отсутствие в нем микроорганизмов. Мониторинг рекомендуется также проводить в динамических условиях, т.е. в непосредственной близости от точки наполнения и при работающем оборудовании и в присутствии персонала. Учитывая, что уровень действия при микробиологическом мониторинге воздуха в критических зонах (класс А) равен 1 КОЕ/м3, то объем отобранной пробы воздуха должен превышать 1 м3.
Критическими процессами называют те, которые оказывают решающее влияние на качество продукции (10). Это достаточно общее определение, которое не дает четких критериев для отнесения технологического процесса к критическому, или к некритическому.
Требования US FDA к валидации процесса стерильного наполнения
Валидация процесса стерильного наполнения продукта, осуществляемого в асептических условиях, проводится путем изучения микробиологического роста в питательной среде, использованной в качестве имитатора продукта. Этот метод представляет собой имитацию реального процесса наполнения, при котором вместо лекарственного средства используется питательная среда. Эта питательная среда призвана выявить возможные риски заражения продукта в реальном производственном процессе. При этом среда-имитатор проходит все технологические операции и контактирует со всеми поверхностями оборудования, а также с производственной средой помещения, что и реальный продукт. Она разливается в ту же первичную упаковку и с тем же способом укупорки, что и реальный продукт. Укупоренная первичная упаковка затем инкубируется в термостате для выявления микробиологического роста. Полученные результаты позволяют оценить риск заражения продукта в реальном производственном процессе.
Во время имитации процесса наполнения проводят контроль состояния производственной среды (по числу частиц и микроорганизмов). Эта информация сравнивается с данными планового мониторинга производственной среды и также используется для оценки возможных рисков. Руководство (2) содержит требования US FDA к имитации процесса наполнения. Рассмотрим их более подробно.
Изучение реального процесса наполнения
- факторы, связанные с максимально допустимой продолжительностью операции
наполнения, и их влияние на риск контаминации продукта (например, связанное с утомлением оператора);
- число, вид и сложность обычных вмешательств оператора в каждый процесс наполнения, а также необычных (встречающихся не для каждого процесса наполнения) вмешательств и событий (например, внеплановая остановка, техническое обслуживание, регулировка и наладка оборудования);
- процесс лиофилизации, когда он имеет место;
- асептическую сборку оборудования (например, при запуске процесса);
- численность персонала и его активность;
- число асептических загрузок (например, заполняемых контейнеров и их пробок, также как и продукта или других стерильных ингредиентов) используемых в процессе наполнения;
- число рабочих смен, перерывов в работе, переодеваний одежды (если они имеют место);
- виды асептических присоединений / отсоединений оборудования;
- асептический отбор проб;
- скорость и конфигурацию технологической линии наполнения;
- специфические особенности письменных инструкций, касающихся процесса асептического наполнения (например, при выполнении каких условий разрешается пуск линии в работу).
Для каждой повторности проведения процесса наполнения питательной средой должны быть подготовлены в письменной форме (документированы) данные об условиях производства и об операциях и действиях, выполняемых персоналом. Также тщательно должны быть описаны как сам процесс наполнения средой, так и другие операции, сопутствующие процессу наполнения.
Число повторностей
При первой квалификации производственной линии число выполняемых повторностей наполнения питательной средой должно быть таким, чтобы дать надежное подтверждение ее соответствия своему назначению. Однократное наполнение питательной средой не может обеспечит надежный результат. В тоже время и многократно повторенные испытания наполнением средой, но дающие различные результаты, могут дать информацию только о том, что имеет место неуправляемый процесс асептического наполнения, который не может гарантировать стерильность продукта. US FDA рекомендует использовать минимально три повторности наполнения средой. И то, только в том случае, если все три испытания, с первого до последнего, были успешными.
После успешной первоначальной квалификации линии, ревалидацию процесса наполнения следует проводить не позднее, чем через год. И опять надо получить три подряд успешных результата.
Каждое изменение в продукте или, в используемой для асептического наполнения производственной линии, должно сопровождаться ревалидацией. Любые другие изменения в оборудовании, инженерных системах, персонале, санитарном состоянии производственной среды и др., способные оказать влияние на асептику процесса, т.е. на его способность защитить продукт от микробиологического загрязнения, должны вызывать ревалидацию процесса методом наполнения питательной средой.
Если наполнение питательной средой дает результаты, которые могут вызвать сомнение в гарантированном обеспечении стерильности процесса, должно быть проведено исследование с целью выявления и устранения источника загрязнения. Только после этого следует проводить повторную ревалидацию.
Продолжительность процесса асептического наполнения.
Как долго проводить наполнение питательной средой – очень важный вопрос. Идеально, если испытание проводится в течение такого же времени, что и при реальном производственном процессе. Крайне важно, чтобы испытание наполнением средой, было максимально приближено к реальным условиям. Например, оно должно включать в себя все остановки, перерывы в работе, остановки на вмешательство персонала и т.п., которые имеют место при каждом выполнении производственного процесса.
Многие линии асептического наполнения являются автоматическими, работают с высокой скоростью и при минимальном вмешательстве производственного персонала. Однако все еще довольно часто можно встретить оборудование, где имеют место операции наполнения, выполняемые вручную. В этом случае испытание методом наполнения питательной средой обязательно должно быть точно такой же продолжительности, что и в реальном производстве.
Число наполняемой первичной упаковки
Количество первичной упаковки, используемой для испытания наполнением питательной средой определяется числом первичной упаковки, наполняемой в реальном процессе. US FDA рекомендует использовать следующие значения:
- если серия продукта наполняется в 5000 единиц первичной упаковки или меньше, то испытание наполнением средой проводят для 5000 единиц упаковки;
-если серия продукта наполняется более чем в 5000 единиц упаковки, то наполнение средой проводят для числа упаковок между 5000 и 10000 единиц.
Если наполнение в реальных условиях проводится с высокой долей ручного труда, то наполнение питательной средой проводят для числа первичной упаковки равному числу, имеющему место в реальном производственном процессе.
Питательная среда
Питательная среда, используемая для указанного вида испытаний, применяется та же, что в обычных микробиологических тестах, только жидкая. US FDA упоминает две жидкие питательные среды: соево-казеиновую и среду Сабуро. Обязательно требуется проверять ростовые свойства питательной среды перед испытаниями. При испытаниях ростовых свойств рекомендуемая посевная доза составляет
С 19 по 22 ноября 2019 года в Москве состоялась 21-я Международная выставка оборудования, сырья и технологий для фармацевтического производства которая проходила в МВЦ "Крокус-Экспо", павильон №2
Читайте также: