Семейная гиперхолестеринемия наследуется как аутосомно доминантный признак
Обновлено: 04.07.2024
В данной работе будет рассмотрена одна из возможных причин повышения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у лиц с ишемической болезнью сердца. Такой причиной может быть семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Семейная гиперхолестеринемия может быть в гетерозиготной и гомозиготной формах. Рассматривается именно гетерозиготная форма, так как ее проявления, как правило, дебютируют в зрелом возрасте и чаще всего когда пациенты уже обращаются к врачу с жалобами со стороны сердечно-сосудистой системы. Актуальность выявления данной патологии обусловлена тем, что гетерозиготная гиперхолестеринемия может протекать под маской неспецифического повышения ХС-ЛПНП . Обзор показывает проблему гиподиагностики геСГХС, при которой увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений, стоящих на первом месте по причинам смертности в Российской Федерации. Приведены данные об этиологии, патогенезе, эпидемиологии и клинических проявлениях геСГХС. Рассмотрены голландские (Dutch Lipid Clinic Network) и британские (Simon Broom Registry) критерии диагностики, позволяющие заподозрить геСГХС уже при первичном обращении пациента к врачу. Проблема геСГХС дополняется малой доступностью генетического исследования в нашей стране, а ряд препаратов для лечения геСГХС не входят в реестр высокотехнологичной медицинской помощи.
1. Elis A., Zhou R., Stein E.A. Effect of lipid-lowering treatment on natural history of heterozygous familial hypercholesterolemia in past three decades. Am J. Cardiol. 2011. 108. Р. 223–226. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.03.027.
2. Gerald F. Watts, Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V., Bruckert E., Defesche, J. Lin K.K., Livingston M., Mata P., Parhofer K.G., Raal F.J., Santos R.D., Sijbrands E.J.G., Simpson W.G., Sullivan D.R., Susekov A.V., Tomlinson B., Wiegman A., Yamashita S., Kastelein J.P Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. International Journal of Cardiology. 2014. 171. Р. 309–325. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.01.002.
3. Bоrge G., Nordestgaard, Chapman J., Steve E.H., Ginsberg H.N., Masana L., Descamps O.S., Wiklund O., Hegele R.A., Raal F.J., Defesche1 J. C., Wiegman A., Santos S.D., Watts G.F., Parhofer K.G., Hovingh G.K., Kovanen1 P.T., Boileau C., Averna M., Boren J., Bruckert E., Catapano A.L., Kuivenhoven J.A., Pajukanta P., Ray K., Stalenhoef A.F.H., Stroes E., Taskinen M.R. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal. 2013. 34. Р. 3478–3490. DOI: 10.1093/eurheartj/eht273.
4. Кошечкин В.А., Малышев П.П., Рожкова Т.А., Ширманов В.И. Опыт диагностики семейной гиперхолестеринемии методом определния количества ЛПНП-рецепторов // Земский врач . 2013. № 2. С. 2–4.
6. Научное общество по изучению атеросклероза. Научный совет Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации // Семейная гиперхолестеринемия. 2018. С. 3–10.
7. Nanchen D., Gencer B., Auer R., Raber L., Stefanini G.G., Klingenberg R., Schmied C.M., Cornuz J., Muller O., Vogt P., Jni P., Matter CM., Windecker S., Lscher T.F., Mach F., Rodondi N. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2015. № 36. Р. 2438–2445. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv289.
8. Reiner Z., Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L., Cooney M.T. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias // European Heart Journal. 2011. № 32. Р. 1769–1818. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr158.
9. Horton J.D., Cohen J.C., Hobbs H.H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009. 50. Р. 172–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr158.
10. Комарова Т.Ю. Новые мутации гена рецептора ЛНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией // Генетика. 2013. № 6. С. 773–777. DOI: 10.7868/S0016675813040061.
11. Корнева В.А. Семейная гиперхолестеринемия, обусловленная новой мутацией гена рецептора ЛНП человека // Клиническая медицина, 2014. Т. 92. № 7. С. 49–53.
12. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю., Леонтьева И.В., Бажан С.С., Воевода М.И., Шапошник И.И. Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии (российские рекомендации) // Вестник современной клинической медицины. 2017. № 2. С. 72–79. DOI: 10.20969/VSKM.2017.10(2).72-79.
13. Med M. Frederick R., Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Lowering Effects of AMG 145, a Monoclonal Antibody to Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Serine Protease in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. 2012. Р. 1–3. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.08.986.
14. Wang L., H. Chen. Gene expression in familial hypercholesterolemia. Мolecular biology, 2014. Т. 48. № 1. Р. 185–192.
15. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю., Леонтьева И.В., Бажан С.С., Воевода М.И., Шапошник И.И. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии // Евразийский кардиологический журнал. 2017. № 2. С. 7–12.
16. Singh S., Bittner V. Familial hypercholesterolemia-epidemiology, diagnosis, and screening. Curr Atheroscler Rep. 2015. No.17(2). Р. 482. DOI: 10.1007/s11883-014-0482-5.
17. Raal F., Stein E., Dufour R., Turner T., Civeira F., Burgess L., Langslet G., Scott R., Olsson A.G., Sullivan D., Hovingh G.K., Cariou B., Gouni-Berthold I, Somaratne R., Bridges I., Scott R., Wasserman S,M., Gaudet D. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Published Online. 2014. № 2. Р. 1–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61374-X.
18. Robinson J., Bettina S. Nedergaard, Rogers W.J. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderateor High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. Original Investigation. 2018. Р. 1870–1882. DOI: 10.1001/jama.2014.4030.
19. Kees Hovingh G., Davidson M.H., Kastelein J.P, O’Konor A.M. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. European Heart Journal. 2013. № 34. Р. 962–971. DOI: 10.1093/eurheartj/eht015.
20. McKenney J.M., Koren M.J., Kereiakes D.J., Hanotin C., Ferrand A.C., Stein E.A. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol. 2012. № 59. Р. 2344–2353. DOI: 10.1007/s11936-013-0272-3.
21. Michael D.S., Sergio F. Taking a look under the hood. Journal of Clinical Lipidology. 2018. № 5. Р. 3–6. DOI: 10.1016/j.jacl.2018.05.020.
22. Catapano A.L., Graham I, Backer D.G, Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M.M., Vlachopoulos C., Wood D.A. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal. 2016. № 272. Р. 37–41. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr158.
23. Гайпов А.Э. Абсеитова С.Р. Малых Д.А. Экстракорпоральное удаление липопротеидов низкой плотности при лечении семейной гиперхолестеринемии // Клиническая медицина Казахстана. 2015. № 2. С. 15–22.
24. Константинов Д.Ю., Симерзин В.В. Лечение пациентов с семейными гиперхолестеринемиями // Вопросы управления в развитии системы первичной медико-санитарной помощи: актуальные вопросы гематологии. М., 2017. С. 205–210.
25. Schwartz J., Padmanabhan A. Aqui N., Balogun R.A., Delaney M., Dunbar N.M., Witt V., Wu Y., Shaz B.H. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue. J. Clin Apher. 2016 Jun; 31(3): 149–62. DOI: 10.1002/jca.21470.
27. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Дупляков Д.В., Абашина О.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И., Генкель В.В., Гуревич В.С., Уразгельдеева С.А., Трегубов А.В., Коновалова Т.В., Музалевская М.В., Воевода М.И., Бажан С.С., Макаренкова К.В., Тимощенко О.В., Рагино Ю.И., Урванцева И.А., Кожакарь К.Г., Соколов А.А., Боева О.И., Болотова Е.В., Кушнарёва Ю.Б., Кузнецова Т.Ю., Корнева В.А., Богданов Д.Ю., Чичина Е.Е., Соловьёв В.М., Смоленская О.Г., Галявич А.С., Сафарова М.С., Попова А.В., Малахов В.В., Аншелес А.А., Нозадзе Д.Н., Семенова А.Е., Рожкова Т.А., Соловьёва Е.Ю., Горнякова Н.Б., Карпов Ю.А., Кухарчук В.В. Результаты Российской научно-исследовательской программы по диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией, высокая распространенность, низкая информативность, плохая приверженность // Атеросклероз и дислипидемии. 2017. № 2. С. 5–12.
28. Besseling J., Kindt I., Hof M., Kastelein J.J., Hutten B.A., Hovingh G.K. Heterozygous familial hypercholesterolemia and risk for cardiovascular disease: A study of a cohor
Цель обзора: оценить известные данные по гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии у лиц с ишемической болезнью сердца.
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетически обусловленное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) за счёт дефектного гена, который кодирует образование ЛПНП-рецептора на мембране клетки, и вызывающее преждевременное развитие ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. При гетерозиготной форме СГХС (геСГХС) наследование дефектного гена передаётся от одного родителя. Распространенность гетерозиготной формы составляет около 1:500 человек [3]. Манифестирует геСГХС, как правило, с развития субклинического атеросклероза, что в дальнейшем ведёт к быстрому возникновению и прогрессированию ИБС [4–6]. Существует также гомозиготная форма СГХС (гоСГХС), при которой наследование мутантного гена передаётся от обоих родителей, её распространенность значительно меньше по сравнению с гетерозиготной формой (1:300 000 – 1 000 000 человек) и возникает она в детском возрасте [4, 5]. Клинические проявления гоСГХС ярко выражены и, как правило, не вызывают затруднений при постановке диагноза.
Широко известно, что ИБС развивается у лиц с геСГХС в более молодом возрасте (у мужчин 95-го процентиля.
Б) Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или дети моложе 18 лет с ХС ЛНП > 95 процентиля
А) У пациента ранняя (мужчины 8
Примечание: диагноз устанавливается на основании суммы баллов, полученных в каждой группе (внутри группы баллы не суммируются), учитывается только один признак, дающий максимальное количество баллов внутри каждой из групп. ЛНП – липопротеины низкой плотности, ХС – холестерин.
Британские диагностические критерии СГХС (Simon Broome Registry) [4]
? ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,0 ммоль/л у ребенка младше 16 лет,
или ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л у взрослого
? Плюс одно из нижеперечисленного: наличие сухожильных ксантом у пациента или родственника первой степени родства (родители, дети, братья, сестры), или у родственника 2-й степени родства (дедушки, бабушки, дяди или тети); позитивный тест ДНК-диагностики, подтверждающий мутации гена рецептора-ЛНП, апоВ-100 или PCSK9
? ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,0 ммоль/л у ребенка младше 16 лет, или ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС ЛНП > 4,9 ммоль/л у взрослого
? Плюс одно из нижеперечисленного: отягощенный семейный анамнез до 50 лет у родственника 2-й степени родства, до 60 лет у родственника 1-й степени родства; ОХС > 7,5 ммоль/л у взрослого 1-й или 2-й степени родства или повышение ОХС > 6,7 ммоль/л у ребенка или родственника 1-й степени родства в возрасте менее 16 лет
Примечание: ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота, ЛНП – липопротеины низкой плотности, ОХС – общий холестерин.
Ведущую роль в диагностике СГХС занимает генетический анализ. Генетический скрининг проводится в отношении генов LDLR, АРОВ, PCSK9 и LDLRAP1. Однако отрицательный результат генетического скрининга не исключает диагноза гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, так как примерно у 20 % этих больных мутации выявить не удается. В свою очередь, положительный результат генетического исследования, даже при отсутствии фенотипических проявлений и диагностических критериев подтверждает данный диагноз [12].
На сегодняшний день в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии на первом месте стоят препараты группы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статины), которые входят в алгоритм лечения у пациентов с ИБС [22]. По этой причине эффект от терапии статинами у лиц с данной патологией и наличием ИБС может наблюдаться, но, как правило, он непродолжителен. Такой эффект объясняется неверно установленным целевым уровнем ХС-ЛПНП, а также особенностями патогенеза геСГХС (генетически запрограммированный, прогрессирующий атеросклеротический процесс). В начале лечения пациентам с гетерозиготной формой СГХС рекомендуется снижение липопротеинов низкой плотности на 50 % от исходных цифр. Затем, при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений менее 2,5 ммоль/л, а при очень высоком менее 1,8 ммоль/л [12], назначаются максимально переносимые дозы статинов. При недостаточном эффекте помимо статинов могут потребоваться другие препараты, такие как: эзетемиб и секвестранты желчных кислот [15]. В тяжёлых случаях при неэффективности медикаментозной терапии либо непереносимости лекарственных препаратов может потребоваться аферез липопротеинов (АЛ) [12, 23, 24]. АЛ – это экстракорпоральный метод лечения, с помощью которого проводят преципитацию ЛПНП. Одна процедура АЛ способна снизить уровень ХС-ЛПНП на 50 % от исходной. Рекомендуется его проведение еженедельно или 1 раз в две недели [12, 15, 25].
Препараты, основанные на ингибировании PSCK9, показали возможность их применения для большого числа пациентов с гетерозиготной СГХС, когда не удаётся добиться снижения показателей ХС-ЛПНП на высоких дозах статинов или когда наблюдается их непереносимость [8, 26]. Был проведён ряд исследований (LAPLASE-2, RUTHEFORD-2), которые показали значительное снижение уровня ХС-ЛПНП. LAPLASE-2 показал снижение уровня ХС-ЛПНП у резистентных пациентов к терапии статинами на 62–65 % от исходного уровня [25]. В исследовании RUTHEFORD-2 было 4 группы пациентов. Первая группа получала эволокумаб в дозе 140 мг 1 раз в две недели, вторая – 420 мг 1 раз в месяц, третья – плацебо 1 раз в две недели и четвертая – плацебо 1 раз в месяц. Все пациенты получали максимально переносимую дозу статинов и 62 % пациентов дополнительно получали эзетемиб. В обеих группах пациентов на эволокумабе снизился уровень ЛПНП на 61 и 63 % соответственно в течение 12 недель. В последующем уровень ЛПНП составил менее 1,8 ммоль/л у 67 % пациентов из первой группы и 88 % из второй [17]. В настоящее время нет широкого применения ингибиторов PSCK9 (алирокумаб, эволокумаб), в связи с высокой стоимостью данных препаратов. Так, стоимость курса терапии эволокумабом на 1 месяц составляет около 30–35 тысяч рублей [12, 15]. В нашей стране уже есть пациенты, которые получают данный вид лечения бесплатно, но их крайне мало [12, 15]. Бесплатная терапия ингибиторами PSCK9 проводится в рамках благотворительных акций от липидных центров субъектов Российской Федерации. Так как существует неразрывная связь между геСГХС и ИБС, то лечение геСГХС сводится к сердечно-сосудистой профилактике, и от того, насколько своевременно будет диагностировано данное заболевание, насколько адекватное лечение будет получать пациент, зависит время развития ИБС, её тяжесть и дальнейший прогноз для жизни.
Известно, что профилактике сердечно-сосудистых заболеваний отводится большое значение, так как они стоят на первом месте среди причин смерти. Поэтому для сердечно-сосудистой профилактики в семьях пробанда с геСГХС проводится семейный каскадный скрининг [12, 27, 28]. Каскадный скрининг проводится среди родственников первой и второй линии родства. Он включает в себя те же методы диагностики, что и для пробанда, и те же самые критерии. Однако для семейного каскадного скрининга предпочтительнее ДНК-анализ, так как фенотипические проявления и диагностические критерии могут вовсе отсутствовать. Каскадный скрининг позволяет выявить геСГХС на ранних стадиях, когда ещё не сформировались заболевания сердечно-сосудистой системы.
Заключение
Таким образом, несмотря на достижения современной медицины, помощь пациентам с геСГХС далека от идеальной. Главная проблема заключается как раз в выявлении таких пациентов. Несвоевременность диагностики у лиц со скрытыми формами ведёт к развитию и прогрессированию ишемической болезни сердца. Обращение к врачу, к сожалению, происходит при уже возникших заболеваниях сердечно-сосудистой системы, что является проблемой ранней диагностики геСГХС. Врачи-кардиологи, в свою очередь, должны помнить о данной причине повышения липопротеинов низкой плотности, подозревать геСГХС при гиперхолестеринемии, не поддающейся терапии статинами. Ведь возможно недостижение контрольных цифр обусловлено наличием у пациента такого заболевания, как гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. С помощью простых критериев диагностики геСГХС мы можем отобрать пациентов, у которых предполагаем диагноз геСГХС. Среди этих лиц можем определить тех, кто нуждается в ДНК-анализе для подтверждения диагноза и дальнейшего направления на получение бесплатного лечения таргетными препаратами – ингибиторами PSCK9. В настоящее время смертность от сердечно-сосудистой патологии стоит на первом месте среди всех причин смертности и большое внимание уделяется её профилактике. Выявление геСГХС – это не только стандартная постановка диагноза и назначение лечения, но и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и событий, а это то, к чему стремится современная медицина.
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеинов, характеризующееся высоким содержанием в плазме крови липопротеинов низкой плотности (ЛНП), наличием кожных и сухожильных ксантом и высоким риском раннего развития ИБС. Семейная гиперхолестеринемия может быть обусловлена мутациями нескольких генов: гена рецептора ЛНП – LDLR, гена аполипопротеина В-100 - APOB, гена PCSK9 кодирующего конвертазу. Изменения в этих генах имеют доминантный тип наследования и проявляются клинически как гетеро и гомозиготные формы СГХС; а изменения в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная форма СГХС[1]. (Табл. 1.)
СГХС впервые была описана в 1938 году норвежским учёным Muller как "врождённая ошибка метаболизма", которая приводит к высокому уровню ХС крови и инфаркту миокарда (ИМ) у молодых [2]. Muller пришёл к выводу, что СГХС передаётся как аутосомно-доминантный признак, определяемый отдельно взятым геном. В 60-х годах прошлого века Khachadurian показал, что заболевание проявляется в виде двух клинических форм: менее тяжёлой гетерозиготной и более тяжёлой гомозиготной [3]. Наконец, в 1985 году американские учёные Brown и Goldstein были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за работы по регуляции метаболизма ХС в организме человека и выяснение причины развития СГХС. В их классических работах было показано, что СГХС вызывается мутацией гена ЛНП-рецептора [4].
Гомозиготная форма СГХС является не только более тяжёлой, но и значительно более редкой - 1 случай на 1 миллион населения, тогда как гетерозиготная форма СГХС считается довольно распространённым наследственным заболеванием человека с частотой 1 на 500 в открытой популяции. Таким образом, СГХС представляет важную проблему для здравоохранения, поскольку без своевременного лечения большинство пациентов трудоспособного возраста становятся инвалидами или умирают.
2. Клинические особенности заболевания.
Гетерозиготная форма СГХС
Клинические критерии гетерозиготной СГХС включают в себя: высокий уровень общего ХС и ХС ЛНП плазмы крови, семейный анамнез ГХС (особенно случаи ГХС у детей), отложение ХС в экстраваскулярных тканях в виде ксантом сухожилий или липоидной дуги роговицы и раннее развитие ИБС у пациента или его родственников [5]. Патогенез клинических проявлений у этих пациентов объясняется увеличением времени циркуляции ЛНП в кровотоке, вследствие чего эти частицы в большей степени подвергаются окислению. Модифицированные ЛНП затем захватываются моноцитами - макрофагами, которые посредством неспецифических скевенжер-рецепторов проникают в субэндотелиальное пространство артериальной стенки, откладываясь в ней и инициируя образование атеросклеротической бляшки с быстро нарастающей липидной сердцевиной, основу которой составляют пенистые клетки, насыщенные этерифицированным ХС. Отложение ХС в клетках кожи век вызывает появление ксантелазм, в соединительной ткани внутри и вокруг сухожилий-разгибателей – ксантом, а инфильтрация ХС вдоль края радужной оболочки – липоидной дуги роговицы.
ГХС у больных с гетерозиготной формой СГХС отмечается с рождения, и ее выраженность нарастает с возрастом. В целом уровень общего ХС у этих больных вдвое выше, чем у здоровых людей, и обычно составляет 9-14 ммоль/л, триглицериды не повышены, а уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) обычно снижен, что является дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. (Таблица 2).
Что касается дуги роговицы и ксантелазм, то они более специфичны для гетерозиготной СГХС у лиц моложе 45 лет, у пожилых же эти признаки реже ассоциируются с нарушениями липидного обмена (рисунок 1).
Хорошо известно, что больные с СГХС представляют уникальную популяцию лиц с высоким риском развития ранней ИБС. Исследования, проведённые среди этих пациентов ещё до появления эффективных гиполипидемических препаратов, в частности статинов, показали, что без специфического (т.е. гиполипидемического) лечения ИБС у гетерозигот мужского пола манифестирует в среднем в 40-летнем возрасте, а женского пола – на 10-15 лет позже. При гетерозиготной СГХС в отсутствие лечения шанс перенести ИМ в возрасте до 30 лет составляет у мужчин 5%, у женщин - 25п.н.). 6.6% из микроперестроек мутации с нарушенным сплайсингом, 21.1% микроделеции, микроинсерции, 58.9% одиночные замены. Все эти мутации распределены практически равномерно по длине гена, т.е. отсутствуют так называемые "горячие точки"- участки гена в которых чаще чем в других встречаются мутации. В тоже время популяционный спектр мутаций гена LDLR неоднороден. Все популяции мира можно разделить на несколько групп, в зависимости от числа мутаций вызывающих в них СГХС [19, 20].
Популяции средней гетерогенности: датская, норвежская, греческая, итальянская и ряд других, спектр которых представлен 20-30 различными мутациями гена ЛНП рецептора.
Популяции с высокой степенью гетерогенности: японская, английская, немецкая, где число мутаций в популяции превышает 50, и каждая встречается с частотой менее 2%.
В российской популяции на сегодня описано более 60 различных мутаций гена LDLR 23.
Ген APOB локализован на 2 хромосоме, его длина 43000 пар оснований, 29 экзонов, 28 интронов, кодирует 4536 аминокислот. В мире описаны всего четыре мутации гена APOB вызывающие СГХС: Arg3500Gln, Arg3500Trp, Arg3531Cys, His3543Val; из них мутация Arg3500Gln имеет наибольшую распространенность. Все эти мутации расположены в одном 26 экзоне гена, что значительно упрощает диагностику данных мутаций. Мутации гена АРОВ встречаются у 1-6% пациентов с клиническим диагнозом СГХС. В российской популяции описана только мутация Arg3500Gln, которая встречается у 4,5% пациентов с СГ, остальные мутации, по-видимому, крайне редки[24, 25].
Ген PCSK9 локализован на 1 хромосоме p32, его длина 22000 пар оснований, 12 экзонов, 11 интронов, кодирует 692 аминокислоты. СГХС вызывают мутации, увеличивающие секрецию или повышающие активность конвертазы, напротив мутации снижающие активность вызывают гипохолестеринемию. Мутации гена PCSK9 встречаются у 1-4% больных с СГХС[17, 26]. В России поиск мутаций гена PCSK9 у больных с СГХС не проводился.
Точная идентификация молекулярного дефекта при ДНК-диагностике способствует не только ранней постановке диагноза СГХС, но и позволяет выделять группы пациентов с разным прогнозом заболевания.
Основные преимущества применения ДНК-диагностики СГХС в клинической практике выглядят сегодня следующим образом [12, 13]:
- Проведение молекулярной диагностики позволяет дифференцировать между собой истинную СГ, семейный дефект АpoВ-100 и семейный дефект гена PCSK9 – клинически схожие заболевания, которые, тем не менее, различаются как по уровню ХС ЛНП, так и по риску развития ИБС. Так у носителей мутаций гена ApoB-100 отмечается более низкий уровень ХС-ЛНП и реже возникает ИБС по сравнению с носителями мутаций гена LDLR, а у носители мутации гена PCSK9 уровень ХС-ЛНП достоверно выше чем у носителей мутаций LDLR.
- Выявление патогенной мутации в генах LDLR, АРОВ или PCSK9 уже является достаточным основанием для постановки диагноза СГ, в тоже время использование уровня ХС в качестве диагностического критерия сопровождается в 10-20% случаев неправильной постановкой диагноза. И если в случае гипердиагностики речь идет лишь о более интенсивном лечении, то в случае гиподиагностики, напротив, пациенты вовремя не получают адекватного лечения.
- Проведение генетического анализа особенно показано для родственников пробанда с уже выявленной патогенной мутацией, так как в этом случае специфичность и чувствительность анализа приближается к 100% .
4. Терапия семейной гиперхолестеринемии
Терапия СГХС состоит из двух компонентов: немедикаментозного - призванного решить вопросы вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и медикаментозного - направленного на снижение ХС ЛНП и достижение его оптимального уровня. Немедикаментозные меры включают в себя соблюдение диеты, регулярную умеренную физическую активность, полное прекращение курения и поддержание веса тела на оптимальном уровне. Диета является важнейшим элементом терапии и больной должен придерживаться ее в течение всей жизни. В идеале диета для больного с СГХС назначается совместно с врачом диетологом. Однако это не всегда реально. Поэтому ниже излагаются общие требования к гиполипидемической диете: доля насыщенных (животных) жиров не должна превышать 7% от общей калорийности; полиненасыщенных жиров -10%, мононенасыщенных жиров - 10%. На долю углеводов приходится 50-60% от общей калорийности, а на долю белка -13-15% калорийности дневного рациона. Больным рекомендуется употреблять больше продуктов, содержащих грубую клетчатку, ежедневно включать в рацион питания свежие фрукты и овощи, молочные продукты с низким содержанием жира, употреблять только нежирное мясо, два- три раза в неделю мясо заменять морской рыбой. Животные жиры рекомендуется употреблять в предельно ограниченном количестве, отдавая предпочтение жирам растительного происхождения (подсолнечное и оливковое масло). В последнее время важное место в диете больных с СГХС уделяют назначению растительных стеролов и станолов, которые, являясь растительными липидами, оказывают благотворный эффект на концентрацию ХС ЛНП в плазме крови за счет конкурентного ингибирования абсорбции ХС в тонком кишечнике. Было показано, что назначение растительных стеролов/станолов(1,5- 2,0 г в день) детям с СГХС вело к снижению концентрацию ХС ЛНП на 10-15% [12]. Специалистами по лечебному питанию разработаны пищевые продукты в виде маргаринов и кисломолочных продуктов, обогащенных этими растительными липидами. К другим полезным продуктам, которые могут быть рекомендованы больным с СГХС, относятся овсянка, цельные злаки, виноград, льняное масло, орехи и чеснок.
Однако большинство больных с СГХС нуждаются в назначении медикаментозной терапии, которая позволяет снизить уровень ХС ЛНП на 40-50%, что недостижимо при соблюдении только диеты. Назначают средства, избирательно снижающие уровень ХС ЛНП к которым относятся статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил - коэнзим А редуктазы- фермента, регулирующего скорость биосинтеза ХС из ацетата), секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) и эзетимиб - селективный ингибитор абсорбции ХС в стенке тонкого кишечника. Другие гиполипидемические средства (никотиновая кислота и фибраты) назначают в дополнение к терапии статинами только в случаях сопутствующей гипертриглицеридемии.
Статины являются препаратами первого ряда в лечении СГХС. Во многих рандомизированных исследованиях была доказана их эффективность по снижению сердечно-сосудистых осложнений и смертности у различных категорий больных. Рандомизированных исследований, в которых бы результаты гиполипидемической терапии у больных СГХС оценивались по конечным точкам, не существует, однако были проведены клинические исследования, в которых результаты оценивались по суррогатным точкам, таким как динамика атеросклероза в коронарных артериях, толщины комплекса интима - медиа в сонных артериях, пробы с реактивной гиперемией. Все эти исследования продемонстрировали несомненную эффективность назначения статинов больным с СГХС. Чаще других у больных с СГХС назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении ХС ЛНП. Особенностью назначения статинов у больных с СГХС является необходимость назначения их в достаточно высокой дозе, которая бы могла обеспечить снижение уровня ХС ЛНП на 45-50%. Симвастатин является наиболее хорошо изученным препаратом. В исследовании Alonso et al., в котором симвастатин назначали больным с СГХС в дозе 40-80 мг в течение 1 года, уровень ХС ЛНП снизился на 41%, что сопровождалось существенным повышением кровотока в плечевой артерии по данным пробы с реактивной гиперемией [28]. В нашем отделе у больных СГХС было проведено сравнительное исследование двух доз симвастатина 20 и 80 мг, которое показало более высокую гиполипидемическую активность симвастатина в дозе 80мг. Лечение, которое продолжалось 76 недель, сопровождалось снижением общего ХС на 36%, ХС ЛНП на 42% и повышением уровня ХС ЛВП на 14,7%, прием же симвастатина в дозе 20 мг, соответственно снижал уровень общего ХС на 30,7%, ХС ЛНП на 34% и повышал уровень ХС ЛВП на 12,4% [28]. Эти данные подтверждают целесообразность применения симвастатина в высокой дозе для достижения целевого уровня липидов у больных СГХС.
Препарат Розувастатин является наиболее сильным на сегодняшний день гипохолестеринемическим средством. Он разрешен к клиническому применению в дозах от 10 до 40 мг. Уровень ХС ЛНП, при назначении розувастатина в указанных дозах, снижается на 40 - 58%, т.е. в значительно большей степени, чем при назначении других статинов. В таблице 4. представлены дозы статинов, при назначении которых в большинстве случаев наблюдают снижение уровня ХС ЛНП на 30-40%.
Статины даже в высоких дозах хорошо переносятся больными и побочные эффекты в виде повышения печеночных ферментов, миопатии и рабдомиолиза наблюдаются редко. Однако контроль печеночных ферментов (АСТ и АЛТ, креатинкиназы) следует проводить регулярно с интервалом один раз в месяц. В случаях, когда ферменты АСТ и АЛТ превышают три верхних предела лабораторной нормы, а фермент креатинкиназа в 5 раз верхний предел лабораторной нормы лечение следует прекратить до нормализации показателей, после чего вернуться к терапии статинами, применяя их в меньшей дозе или комбинируя с другими гиполипидемическими средствами.
Эзетимиб – гиполипидемический препарат, который ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС в тонком кишечнике за счет снижения транспорта ХС через стенку кишечника. Монотерапия эзетимибом сопровождается снижением ХС ЛНП в сыворотке крови всего лишь на 15-17%. Однако при комбинации эзетимиба со статинами гиполипидемический эффект существенно возрастает. Так добавление 10 мг эзетимиба к 10 -20 мг симвастатина приводит к такому же гиполипидемическому эффекту, как и при назначении 80 симвастатина. Такое же явление наблюдается при комбинировании эзетимиба со всеми другими статинами. Комбинация статинов с эзетимибом открывает более широкие возможности для эффективной коррекции гиперхолестеринемии у больных с СГХС, без опасения получить побочные эффекты, наблюдаемые при монотерапии статинами в высоких дозах [31.]. отерапия эзетимибом ведет к снижению ХС ЛНП в среднем на 15-17%.а. Ввиду того, что эзетимиб также свободен от побочных явлений, присущих СЖК, его все чаще применяют в комбинации со статинами у больных с гетерозиготной и гомозиготной формами СГХС.
Фибраты и никотиновая кислота для лечения СГХС в качестве монотерапии не применяются, и назначаются только в случаях, когда гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией или низкой концентрацией ХС ЛВП.
Экстракорпоральная терапия в лечении СГХС. Необходимо сказать об экстракорпоральной терапии в лечении СГХС. Это очень важный компонент гиполипидемической терапии, в особенности, когда речь идет о больных, рефрактерных к статинам или тех, кому они противопоказаны. В первую очередь речь идет о беременных женщинах и детях с тяжелыми формами СГХС. В качестве экстракорпоральных методов применяют плазмаферез или селективную сорбцию ХС ЛНП из плазмы крови. Плазмаферез сравнительно прост в техническом исполнении, не столь затратен как методы селективной сорбции. Однако в силу своей неизбирательности по удалению различных компонентов плазмы, плазмаферез должен сопровождаться применением дорогостоящих замещающих растворов, прежде всего 5% раствора альбумина. Донорская плазма в настоящее время практически не применяется из-за опасности передачи с компонентами крови гепатита или ВИЧ инфекции. Селективная сорбция ХС ЛНП (имунноферез, каскадная пламафильтрация), позволяет проводить процедуру без замещающих растворов. Этот вид терапии хорошо переносится и дает замечательный результат по снижению ХС ЛНП в первую очередь у больных с гомозиготной формой СГХС [32.] Ниже, в таблице 5. приводятся варианты комбинированной терапии у больных с СГХС.
Какие целевые уровни ХС ЛНП должны быть достигнуты в процессе терапии или, по крайней мере, к чему нужно стремиться? Поскольку больные с СГХС относятся к категории пациентов с высоким риском развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений, то в идеале следует достичь уровня ХС ЛНП равного 2,6ммоль/л, то есть такого, к которому мы стремимся у больных с уже существующей ИБС. Однако, достижение оптимального целевого уровня далеко не всегда возможно даже при применении всех современных методов лечения. В таких случаях рекомендуется, применяя рекомендуемые для этого дозы статинов (Табл 4.) в комбинации с другими препаратами и экстракорпоральными методами (Табл.5) снизить уровень ХС ЛНП на 45 - 50% от исходного уровня и поддерживать его на этом значении. Считается, что при таком снижении ХС ЛНП прогрессирование атеросклеротического процесса существенно замедляется.
Нужно заметить, что в то время, когда статинов еще не было, у больных с СГХС применяли хирургическое лечение, в частности, метод частичного илеошунтирования, в результате которого блокировалось всасывание ХС в просвете кишечнике. Этот метод давал хорошие результаты по снижению уровня ХС, однако послеоперационный период сопровождался во многих случаях тяжелыми побочными явлениями в виде профузных поносов, развитии анемии из-за нарушения всасываемости витамина В12 и фолиевой кислоты. Внедрение статинов в клиническую практику позволило отказаться от хирургического вмешательства. Не оправдали возлагавшихся на них надежд методы трансплантации печени и генной терапии, поскольку достигаемый при их применении эффект был кратковременным, а необходимый в таких случаях прием иммуносупресивных и цитостатических препаратов приводил к развитию тяжелых побочных реакций в виде отторжения трансплантированного органа или развития рабдомолиза.
В данной статье рассматривается роль наследственных факторов в формировании семейной гиперхолестеринемии (СГ). СГ-является наследственной болезнью, причиной которой служит в большинстве случаев мутации в гене рецептора ЛНП (липопротеины низкой плотности). Спектр мутаций в гене рецептора ЛНП характеризуется выраженной гетерогенностью: выделяют 5- классов мутаций в зависимости от патологического изменения функции рецептора. Процент диагностированных случаев СГ на сегодняшний день невелик, поэтому изучение наследственных факторов в формировании СГ, способствует открытию новых методов терапии данного заболевания.
Ключевые слова
Статья
Семейная гиперхолестеринемия: причины, особенности наследования и прогнозирования
Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ
Кафедра общей биологии, фармакогнозии и ботаники
В настоящее время рост смертности людей, страдающих сердечно-сосудистыми расстройствами, связан, прежде всего, c ишемической болезнью сердца (ИБС) и инфарктом миокарда. Одним из основных традиционных факторов риска развития ИБС, наряду с артериальной гипертензией и курением, является гиперхолестеринемия – патологическое состояние, которое характеризуется повышением уровня атерогенных липидов в крови. Выделяют два вида гиперхолестеринемии: семейная (первичная) и алиментарная (вторичная). При алиментарной гиперхолестеринемии уровень липидов в крови возрастает из-за неблагоприятных факторов, например, чрезмерном употреблении жирной пищи. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) была впервые описана норвежским ученым К.Мюллером в 1938 г., а в 70-80-х гг. Джозеф Л. Гольдштейн и профессор Майкл С. Браун описали её генетическую причину [1]. Так как в России процент диагностированных случаев СГ в настоящее время не превышает 0,08% и, как следствие, своевременное лечение получают менее 1% пациентов [2], поэтому актуальным является информирование как врачей, так и населения о формах, причинах и профилактике гиперхолестеринемии.
Цель данного обзора – проанализировать роль наследственных факторов в формировании СГ.
СГ – одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, наследующихся по аутосомно-доминантному типу [1, 3]. В настоящее время изучены три гена, мутации в которых приводят к возникновению СГ [3, 4]: ген рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП), локализованный в коротком плече 19-й хромосомы; ген аполипопротеина B (APOB), расположенный в коротком плече 2-й хромосомы, ген пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), находящийся в коротком плече 1-й аутосомы. Мутации в гене, кодирующем рецептор ЛНП, — самая частая причина семейной гиперхолестеринемии. Рецептор представляет собой поверхностный клеточный белок, ответственный за связывание ЛНП и доставку его внутрь клетки [13]. У больных СГ возникают мутации гена ЛНП, нарушающее развитие холестериновых рецепторов [5,6].
Начиная с 2008 года и по настоящее время, происходит активное накопление сведений о мутациях гена рецептора ЛНП [3]. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП характеризуется выраженной гетерогенностью и специфичностью. Уже к 2008 году было известно более 860 мутаций в гене рецептора ЛНП [3,4,7], к настоящему времени описано уже более 1000 мутаций гена рецептора ЛНП, приводящих к развитию СГ [4,5].
Мутации в гене рецептора ЛНП можно сгруппировать в пять классов, в зависимости от патологического изменения функции рецептора [13,14]: при мутации 1-го класса которая возникает в экзоне 2 гена рецептора ЛНП — полностью нарушается синтез ЛНП-рецепторного белка; в остальных четырех классах рецептор синтезируется, но нарушены его функции вследствие изменения структуры белка. Мутации 2-го класса нарушают перенос рецепторов ЛНП, и они накапливаются в месте их синтеза — эндоплазматическом ретикулуме вместо перемещения в комплекс Гольджи, вследствие мутации в другом участке ЛНП рецепторного белка. Мутантные рецепторы 3-го класса достигают мембраны клеток, но не способны связывать ЛНП. Мутации 4-го класса нарушают прикрепление рецептора к окаймленной ямке и связанный ЛНП не переносится в клетку. При мутации 5-го класса рецептор не может освободиться от прикрепленной ЛНП-частицы в цитоплазме клетки. Причинами всех видов дисфункции рецептора ЛНП является изменения его морфологии, связанные с мутациями разных участков гена ЛНП рецепторных белков [13,14].
Cпектр мутаций гена рецептора ЛНП существенно отличаются в разных популяциях и этнических группах [4, 10], в связи с чем все популяции можно разделить на три группы:
1. Популяции с "эффектом основателя": белое население ЮАР, франкоговорящие жители Канады, евреи-ашкенази Восточной Европы и жители Финляндии; в этих популяциях распространено небольшое число мутаций, но частота проявления составляет 90-95% [4, 10].
2. Популяции средней гетерогенности: жители Италии, Дании, Греции, Норвегии. Учеными выявлено в этих популяциях 20-30 различных мутаций гена ЛНП рецептора, но частота их проявления составляет 10% [4, 10].
3. Популяции с высокой степенью гетерогенности: жители Англии, Японии, Германии. Число мутаций в популяции составляет 50, а частота проявления 2% [4, 10]. В России исследования спектра мутаций гена рецептора ЛНП на популяционном уровне не проводились[3].
Литература
3. Воевода М.И. Спектр мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности в российской популяции / / Генетика, 2008. Том 44. №10. С. 1374-1378.
4. Комарова Т.Ю. "Финские" мутации в гене рецептора ЛНП – редкая причина семейной гиперхолестеринемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013. Том 55. №3. С. 359-362.
5. L. Wang, H. Chen. Экспрессия генов при семейной гиперхолестеринемии // Молекулярная биология, 2014. Том 48. №1. С. 185-192.
6. Корнева В.А. Семейная гиперхолестеринемия, обусловленная новой мутацией гена рецептора ЛНП человека // Клиническая медицина, 2014. Том 92. № 7. С. 49-53.
7. Комарова Т. Ю. Новые мутации гена рецептора ЛНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией // Генетика, 2013. Том 49. №6. С. 773-777.
11. Мандельштан М.Ю. Семейная гиперхолестеринемия: новые гены, новые мишени для лечения // Генетика, 2008. Том 44. № 10. С. 1309-1316.
12. Липовецкий Б.М. Семейная и полигенная гиперхолестеринемия: сходство и различия по данным многолетних клинических наблюдений // Терапевтический архив, 2009. Том 81. №1. С. 61-64.
14. Дориан Дж. Притчард, Брюс Р.Корф/ Наглядная медицинская генетика.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 49-53.
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
Журнал "Медицинский совет" №17/2021
DOI: 10.21518/2079-701X-2021-17-294-299
И.Н. Захарова 1 , И.М. Османов 2,3
И.И. Пшеничникова 1 , Т.М. Творогова 1
И.Н. Холодова 1 , И.В. Бережная 1
Е.В. Скоробогатова 3 , Д.И. Холодов 4
Т.А. Бочарова 3 , Ю.В. Коба 1
1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
3 Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28
4 Детская городская поликлиника № 94; 125362, Россия, Москва, ул. Вишневая, д. 20, корп. 2
Семейная гиперхолестеринемия характеризуется существенным повышением концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, что даже в отсутствие других факторов риска ведет к развитию атеросклеротического поражения сосудов начиная с детского возраста. При значительной распространенности в популяции семейная гиперхолестеринемия редко диагностируется своевременно ввиду длительного отсутствия клинических проявлений. Актуальной на сегодняшний день задачей являются разработка и внедрение программ первичного выявления семейной гиперхолестеринемии у детей и подростков. Раннее выявление больных с семейной гиперхолестеринемией и своевременное начало адекватной липидснижающей терапии будут сдерживать темпы прогрессирования атеросклероза, что значительно снизит инвалидизацию и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в старших возрастных группах. Существуют четыре разновидности скрининга: каскадный, таргетный (прицельный), оппортунистический и универсальный. Каскадный скрининг на сегодняшний день считается наиболее эффективным и экономически выгодным способом выявления новых пациентов с семейной гиперхолестеринемией среди родственников индексного пациента – больного с установленным диагнозом. Таргетный скрининг основан на поиске лиц, страдающих семейной гиперхолестеринемией, среди групп пациентов с ранним развитием атеросклеротического поражения сосудов, например, в кардиологических или неврологических стационарах. Оппортунистический скрининг представляет собой несистематизированное, спорадическое определение уровня холестерина у пациентов, обратившихся за медицинской помощью по любым причинам. Способ наиболее применим в учреждениях здравоохранения первичного звена. Универсальный скрининг представляет собой массовое обследование определенных возрастных групп и является высокоэффективным способом ранней диагностики, особенно в сочетании с проведением обратного каскадного скрининга родителей, сиблингов и других родственников индексного пациента. Реализация программ раннего, в детском возрасте, выявления семейной гиперхолестеринемией, налаживание систем адекватной маршрутизации пациентов, своевременное назначение эффективной липидснижающей терапии будут способствовать сохранению здоровья и продлению трудоспособного возраста, развитию и сохранению трудового потенциала страны.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Hypercholesterolemia in children and adolescents: focus on the familial variant
Irina N. Zakharova 1 , Ismail M. Osmanov 2,3
Irina I. Pshenichnikova 1 , Tatiana M. Tvorogova 1
Irina N. Kholodova 1 , Irina V. Berezhnaya 1
Ekaterina V. Skorobogatova 3 , Dmitri I. Kholodov 4
Tatiana I. Bocharova 3 , Yuliya V. Koba 1
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
2 Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia
3 Bashlyaeva City Children’s Clinical Hospital; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia
4 Children’s City Clinic No. 94; 20, Bldg. 2, Vishnevaya St., Moscow, 125362, Russia
Familial hypercholesterolemia is characterized by a significant increase in serum low-density lipoprotein cholesterol concentration, which even in the absence of other risk factors leads to the development of atherosclerotic vascular lesions beginning in childhood. With significant prevalence in the population, familial hypercholesterolemia is rarely diagnosed in time due to the long absence of clinical manifestations. Today the urgent task is to develop and implement programs of primary detection of familial hypercholesterolemia in children and adolescents. Early detection of patients with familial hypercholesterolemia and timely initiation of adequate lipid-lowering therapy will curb the rate of atherosclerosis progression, which will significantly reduce disability and mortality from cardiovascular diseases in older age groups. There are four types of screening: cascade, targeted, opportunistic and universal. Cascade screening is currently considered the most effective and cost-effective way to identify new patients with familial hypercholesterolemia among relatives of an index patient, the patient with the established diagnosis. Targeted screening is based on searching for individuals with familial hypercholesterolemia among groups of patients with the early development of atherosclerotic vascular lesions, for example, in cardiology or neurology hospitals. Opportunistic screening is a non-systematic, sporadic determination of cholesterol levels in patients seeking medical care for any reason. It is most applicable in primary care health care settings. Universal screening is a mass screening of certain age groups and is a highly effective way of early diagnosis, especially in combination with reverse cascade screening of parents, siblings, and other relatives of the index patient. Implementation of programs of early childhood detection of familial hypercholesterolemia, setting up systems of adequate routing of patients, timely prescription of effective lipid-lowering therapy will contribute to health preservation and prolongation of working age, development, and preservation of labor potential of the country.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
Введение
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) представляет собой моногенное заболевание, которое наследуется преимущественно по кодоминантному типу и характеризуется существенным повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) в плазме.
До 85% всех случаев моногенной кодоминантной СГХС обусловлены мутациями гена, кодирующего рецептор ЛНП (LDLR), около 5% – мутациями гена апопротеина В (АPOB), и еще около 1% приходится на мутации гена пропротеин-конвертазы субтилизин-кексин 9-го типа (PCSK9). Менее чем в 1% случаев СГХС встречается атипичная аутосомно-доминантная гиперхолестеринемия, обусловленная мутацией гена апопротеина Е (APOE). Формы СГХС с аутосомно-рецессивным типом наследования, к числу которых принадлежит СГХС 4-го типа, связанная с мутацией гена адапторного протеина-1 рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLRAP1), встречаются менее чем в 4% наблюдений [1].
Большинство описанных мутаций приводит к нарушению эффективного удаления циркулирующих ХС ЛНП из кровотока. Перманентный контакт сосудистой стенки с атерогенной концентрацией ХС ЛНП даже в отсутствие других факторов риска ведет к развитию атеросклеротического поражения сосудов начиная уже с детского возраста [2]. В течение первых десятилетий жизни заболевание, как правило, протекает бессимптомно. Клинические проявления атеросклероза коронарных и церебральных сосудов, артерий нижних конечностей чаще всего манифестируют после тридцатилетнего возраста, значительно ухудшая качество жизни и сокращая ее продолжительность в среднем на 25 лет.
СГХС считается одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний в человеческой популяции [3]. Согласно данным метаанализа, который включил 11 млн наблюдений из 104 исследований, распространенность гетерозиготных форм СГХС в общей популяции имеет региональные различия и составляет 1 случай на 313 чел. [4]. Авторы другого метаанализа, включившего 42 исследования и более 7 млн наблюдений, получили похожие выводы: СГХС встречается у взрослых с частотой 1 : 303, у детей – 1 : 364 [5]. В британском когортном исследовании, которое включало более 10 тыс. детей, СГХС была генетически подтверждена у 1 из 273 обследуемых [6].
Актуальной на сегодняшний день задачей являются разработка и внедрение программ первичного выявления СГХС у детей и подростков. Раннее, начиная с детского возраста, выявление больных с СГХС и своевременное начало адекватной липидснижающей терапии будут сдерживать темпы прогрессирования атеросклероза, что значительно снизит инвалидизацию и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в старших возрастных группах [10].
Существуют четыре разновидности скрининга для выявления пациентов с СГХС: каскадный, таргетный (прицельный), оппортунистический и универсальный.
Каскадный скрининг на сегодняшний день считается наиболее эффективным и экономически выгодным способом [11] выявления новых пациентов с СГХС среди родственников индексного пациента – больного с установленным диагнозом. Учитывая преимущественно кодоминантный тип наследования, СГХС у родственников первой степени можно выявить с вероятностью 50%, второй и третьей степени родства – 25 и 12,5% соответственно. Каскадом обследование проводится для каждого нового пациента с установленным диагнозом, приводя таким образом к увеличению количества выявленных больных.
Впервые программа каскадного скрининга для выявления пациентов с СГХС была внедрена в Нидерландах. За период действия с 1994 по 2014 г. она позволила выявить более 28 тыс. пациентов, в связи с чем каскадный скрининг был интегрирован в национальную систему здравоохранения Нидерландов [12]. В настоящее время данная программа успешно внедрена в США, Великобритании, Испании, Дании, Норвегии и Новой Зеландии. Показано, что каскадный скрининг с применением генетического тестирования позволяет диагностировать СГХС в среднем на 11,4 года раньше [13] и значительно сократить затраты на здравоохранение [11].
Каскадный скрининг наиболее результативен при сочетанном применении с другими скрининговыми программами, позволяющими выявить индексные случаи СГХС.
Таргетный скрининг основан на поиске лиц, страдающих СГХС, среди групп пациентов с ранним развитием атеросклеротического поражения сосудов, например, в кардиологических или неврологических стационарах. Данный вид скрининга демонстрирует эффективное выявление индексных пациентов [14], в семьях которых в дальнейшем может быть проведен каскадный скрининг. В педиатрической практике применима разновидность таргетного скрининга, который предполагает обследование детей с семейным анамнезом, отягощенным по ранним ССЗ и (или) высокой общей концентрацией факторов риска ССЗ. Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американский колледж эндокринологии рекомендуют проводить таргетный скрининг среди детей из групп риска начиная с 3 лет, затем в период 9–11 лет и в возрасте 18 лет [15].
Большой интерес представляют результаты исследования, проведенного в нашей стране на базе липидных центров Казани. При помощи таргетного скрининга среди 2542 взрослых, больных ССЗ, был идентифицирован 61 индексный пациент с СГХС. Далее в ходе каскадного скрининга 87 родственников первой и второй линий родства младше 18 лет были выявлены 43 ребенка с СГХС [16].
Оппортунистический скрининг представляет собой несистематизированное, спорадическое определение уровня холестерина у пациентов, обратившихся за медицинской помощью по любым причинам. Способ наиболее применим в учреждениях здравоохранения первичного звена и является перспективным инструментом диагностики при использовании систем искусственного интеллекта для поиска в электронных историях болезни и базах данных лабораторий пациентов с высоким уровнем общего холестерина [17, 18]. В табл. представлены низкие, нормальные, пограничные и высокие концентрации липидов и липопротеинов у детей и подростков [19].
Таблица. Низкие, нормальные, пограничные и высокие концентрации общего холестерина, липопротеинов и триглицеридов у детей и подростков, ммоль/л [19]
Читайте также: