Почему изъяли из аптек гептор
Обновлено: 19.05.2024
оболочка таблетки: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] — 32,63 мг, макрогол-6000 — 9,56 мг, полисорбат-80 — 0,52 мг, симетикон (эмульсия 30 %) — 0,40 мг, натрия гидроксид — 0,44 мг, тальк — 21,77 мг.
Описание
Фармакотерапевтическая группа:
Аминокислоты и их производные.
Код ATX: А16АА02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
S-аденозил-L-метионин (адеметионин) является аминокислотой, присутствующей практически во всех тканях и жидкостях организма. Адеметионин, главным образом, участвует как кофермент и донор метальной группы в реакциях трансметилирования. Процесс переноса метильной группы также значим для формирования фосфолипидного двойного слоя мембран клеток, и способствует пластичности мембраны. Адеметионин может проникать через гематоэнцефалический барьер, и опосредованное адеметионином трансметилирование играет важнейшую роль в образовании нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, в том числе катехоламинов (дофамина, норадреналина, адреналина), серотонина, мелатонина и гистамина.
Адеметионин также является предшественником в процессе образования физиологически активных сульфатированных соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А, и т.п.) посредством транссульфурации. Глутатион, наиболее активный антиоксидант печени, играет важную роль в процессах детоксикации. Адеметионин повышает уровни глутатиона в печени у пациентов с ее заболеваниями алкогольной и неалкогольной этиологии. В метаболизме и восполнении запасов адеметионина важную роль играют такие вещества, как фолаты и витамин В12.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема является дозозависимой, с максимальными концентрациями в плазме крови, составлявшими 0,5-1 мг/л через 3-5 часов после однократного приема в дозах от 400 до 1000 мг. Концентраии в плазме крови снижались до исходного уровня в течение 24 часов. Биодоступность препарата возрастает при приеме натощак.
Объем распределения составил 0,41 и 0,44 л/кг при применении адеметионина в дозах 100 мг и 500 мг, соответственно. Степень связывания с белками плазмы крови незначительна и составляет ≤ 5%.
Реакции синтеза, утилизации и ресинтеза адеметионина получили название адеметионинового цикла. На первом этапе данного цикла адеметионин выступает в качестве субстрата для адеметионин-зависимых метилаз, образующих S-аденозил-гомоцистеин. S-аденозил-гомоцистеин под действием S-аденозил-гомоцистеин-гидролазы гидролизуется до гомоцистеина и аденозина. Затем гомоцистеин вновь преобразуется в метионин с переносом метальной группы от 5-метилтетрагидрофолата. Наконец, метионин преобразуется обратно в адеметионин, завершая цикл.
Экскреция у людей неметаболизированного адеметионина составила с мочой 15,5 ± 1,5% и экскреция с фекалиями — 23,5 ± 3,5%.
Приблизительно половина количества вводимого препарата выводится без изменений с мочой.
Пациенты с нарушениями функции печени: фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим заболеванием печени сравнимы.
Показания к медицинскому применению
Гептрал® показан для лечения взрослых с:
внутрипеченочным холестазом при прецирротических и цирротических состояниях;
внутрипеченочным холестазом при беременности.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь.
Таблетки адеметионина следует проглатывать целиком, не разжевывая.
Для лучшей абсорбции активного компонента и достижения максимального терапевтического эффекта адеметионин таблетки не следует принимать вместе с пищей.
Таблетки адеметионина следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае, если таблетки имеют цвет, отличный от белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие негерметичности алюминиевой фольги), препарат использовать не рекомендуется.
Внутрипеченочный холестаз
Начальная терапия:
Рекомендуемая доза составляет 10-25 мг/кг/сут. Обычная начальная доза составляет 800 мг/сутки, суммарная суточная доза не должна превышать 1600 мг.
Поддерживающая терапия:
Длительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения адеметионина у детей в возрасте до 18 лет не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Выбор дозы для пациента пожилого возраста должен выполняться с осторожностью, рекомендовано начинать терапию с самой низкой дозы в терапевтическом диапазоне. Необходимо учитывать высокую частоту нарушения функций печени, почек и сердца, наличие сопутствующих заболеваний и прием других лекарственных средств.
Пациенты с нарушением функции почек
Имеются ограниченные клинические данные у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении адеметионина данной категории пациентов.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Побочные действия
Сообщалось о случаях развития зависимости или лекарственной зависимости. Редко, в основном у особо чувствительных пациентов, адеметионин может вызывать нарушения ритма сон-бодрствование.
Учитывая величину кислотности pH, которая поддерживается в таблетках по причинам стабильности действующего вещества, у некоторых пациентов после перорального приема наблюдаются изжога и боли в эпигастрии.
Во время клинических испытаний более 2100 пациентов подвергались воздействию адеметионина. Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения адеметионином были головная боль, диарея и тошнота.
Противопоказания
Применение адеметионина противопоказано у пациентов с генетическими нарушениями, влияющими на цикл метионина и/или вызывающими гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, дефицит цистатионин бета-синтетазы, нарушение метаболизма витамина В12).
Применение адеметионина противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к активному компоненту или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Меры предосторожности
При пероральном приеме адеметионина следует контролировать концентрацию аммиака в плазме крови у пациентов с циррозом и прецирротическом состоянии с гипераммониемией.
Суицидальные мысли/суицидальное поведение (у пациентов с симптомами депрессии). Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей и самоубийства. Этот риск сохраняется до стойкой ремиссии. Улучшение может произойти после нескольких недель лечения депрессии. Пациентов следует тщательно наблюдать до развития улучшения. Исходя из имеющегося клинического опыта, риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях лечения.
Другие нарушения, при которых назначается адеметионин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, данная патология может быть связана с основным депрессивным расстройством. Пациентов с депрессивными расстройствами следует лечить, соблюдая меры предосторожности, принимаемые во время лечения пациентов с другими психическими заболеваниями.
Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или те, у которых наблюдаются суицидальные мысли до начала лечения, имеют больший риск суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под постоянным наблюдением во время лечения.
Мета-анализ клинических исследований по лечению психических расстройств показал, что применение антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрастной группе до 25 лет сопровождается повышенным риском суицидального поведения. При назначении антидепрессантов необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно на начальных стадиях лечения и после изменения дозы. Пациенты (а также лица, осуществляющие уход за пациентом) должны быть предупреждены о необходимости постоянного наблюдения и необходимости немедленного информирования лечащего врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются в процессе лечения адеметионином, а также в случае изменений поведения, появления суицидальных мыслей.
Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярным расстройством.
Имеется одна литературная публикация о серотониновом синдроме у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин.
У пациентов с депрессией имеется повышенный риск самоубийства и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением психиатра для адекватной оценки и лечения симптомов депрессии.
Сообщалось о случаях внезапного появления или нарастания беспокойства у пациентов, получавших лечение адеметионином. В большинстве случаев прерывания терапии не требовалось. В некоторых случаях беспокойство проходило после снижения дозы препарата или прекращения терапии.
Применение у пациентов пожилого возраста
Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами.
В случае приема адеметионина может наблюдаться ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, поскольку адеметионин влияет на результаты определения гомоцистеина методом иммунологического анализа. Таким образом, у пациентов, получающих лечение адеметионином, для определения уровня гомоцистеина в плазме крови рекомендуется использовать неиммунологические методы.
Передозировка
Передозировка адеметионина маловероятна. В случае передозировки врач должен связаться с местным токсикологическим центром. В целом, при передозировке рекомендуется наблюдение за пациентами и симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение терапевтических доз адеметионина у женщин в последнем триместре беременности не приводило к развитию каких-либо неблагоприятных эффектов. Применение адеметионина в первом триместре беременности допускается только в случае крайней необходимости.
Период грудного вскармливания
Применение адеметионина в период кормления грудью допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами
Научный симпозиум по гептралу
Препарат, помогающий от меланхолии
Меланхолия в переводе с греческого — "черная желчь"; про человека злобного, ворчливого и привередливого говорят — "желчный тип", один из устойчивых признаков печеночного заболевания — депрессия и острое нежелание что-либо делать (см., например, труд J. K. Jerome "Three Men in a Boat", ch. 3 — о связи заболеваний печени с настроением человека). Иными словами, уже вполне давно известно, что проблемы с печенью существенно сказываются на настроении и характере человека. Так что в принципе неудивительно, что выпускаемый немецкой компанией Knoll препарат гептрал (действующее вещество — адеметионин), научный симпозиум по которому прошел на минувшей неделе в Москве, применяется для лечения как печеночных патологий, так и психических расстройств, прежде всего депрессий. На симпозиуме побывал специальный корреспондент Ъ МИХАИЛ Ъ-КИРЦЕР.
Печень относится к числу жизненно важных органов, однако в отличие от большинства других жизненно важных органов (сердца или легких, например) ее роль в организме многообразна. Это и пищеварительная железа, ферменты которой — желчные кислоты, образующие желчь, — участвуют в переваривании и усвоении жиров; печень активно включена и в процесс обмена веществ в организме — синтезирует ряд белков крови, некоторые факторы свертываемости крови, накапливает питательные вещества, переводя их в компактную и энергетически емкую форму, а также осуществляет и обратный процесс, освобождая питательные резервы для использования их при повышенных нагрузках; в печени также депонируются некоторые витамины; ну и еще одна, может быть самая важная роль печени — она нейтрализует токсические вещества, попавшие в организм человека. Система кровообращения печени устроена уникально: в нее притекает и артериальная (по печеночной артерии), и венозная (по воротной вене) кровь; иными словами, какое бы из ядовитых веществ и где бы ни попало в человеческий организм, оно не минует печени и будет там обезврежено. И еще одна замечательная способность печени: это один из немногих органов в человеческом теле, который способен к регенерации. То есть вовремя начатое лечение позволяет добиться почти полной реабилитации даже весьма больного человека.
Заболевания печени, главное из которых — вирусный гепатит (на него приходится две трети всех печеночных патологий — подробней о гепатите см. рубрику "Медицина и фармакология" трехнедельной давности), связаны с повреждением печеночных клеток (гепатоцитов), продуцентов желчи. Агентами, негативно воздействующим на гепатоциты, могут быть и экзогенные отравляющие вещества (заметим, что отравлением в медицинской практике называется, в числе прочего, и употребление в значительных количествах алкоголя), и лекарственные препараты, и продукты метаболизма самого человеческого организма, и продукты жизнедеятельности вирусов и других микроорганизмов, относящихся как к патогенной, так и к непатогенной флоре. Повреждение гепатоцитов и другие изменения в печени приводят к нарушению синтеза, секреции или транспорта желчи, что ведет к биохимическим, патофизиологическим, патологоанатомическим и, наконец, к клиническим изменениям, описываемым клиническим термином холестаз. Клинически холестаз проявляется как накопление в крови веществ, которые в обычных условиях выводятся из печени током желчи — желчные кислоты, билирубин, ферменты. Холестаз сам по себе нередко приводит к повреждению гепатоцитов, и таким образом порочный круг болезни замыкается.
В биологическом смысле повреждение гепатоцита — это прежде всего нарушение функции его мембраны, снижение ее вязкости. Это, в свою очередь, ведет к изменению электрохимического градиента мембраны, что негативно сказывается на транспорте желчных кислот. Конечный результат — ток желчи замедляется, и можно говорить о возникновении холестаза.
Суть действия препарата гептрала состоит в том, что действующее вещество этого лекарства — адеметионин — повышает вязкость мембран гепатоцитов, постепенно возвращая внутриклеточную ситуацию к норме. Тут следует отметить, что адеметионин производится и самой печенью, но при нарушениях ее жизнедеятельности фермент, отвечающий за синтез адеметионина (он так и называется — адеметионинсинтетаза), инактивируется. Понятно, что экзогенный адеметионин в таких случаях просто необходим.
Лечение холестаза — далеко не единственное место применения гептрала. Он применим и в случаях острых или хронических отравлений, еще не повлекших за собой возникновения холестаза. Объясняется это тем, что синтез и метаболизм глутатиона — одного из наиболее важных детоксицирующих внутриклеточных агентов в печени — довольно тесно связан с адеметионином. Дефицит глутатиона ведет к снижению защищенности клеток печени, а возникает такой дефицит в случае значительной токсической нагрузки на печень. Своевременный прием гептрала позволяет синтезировать дополнительные количества глутатиона и таким образом поддержать работу печени по инактивации токсинов.
Участвует гептрал и в выведении токсинов — другой метаболит адеметионина, таурин, повышает растворимость инактивированных токсинов в желчи, что способствует более быстрому выведению их из организма.
Адеметионин играет не только антигепатотоксическую, но и антинейротоксическую роль, поскольку в защите нервных клеток от токсических веществ главное значение имеют все те же глутатион и таурин.
Гептрал, как предполагают исследователи, положительно влияет и на процесс регенерации печеночной ткани. Показано, что еще одно адеметионин-зависимое вещество — путресцин — стимулирует рост гепатоцитов, например, после удаления части печени. Позитивно сказывается адеметионин и на регенерации нервных клеток аксонов.
Изменение вязкости клеточных мембран при болезненных состояниях характерно не только для гепатоцитов, но и для нервных клеток. И хотя механизм положительного действия гептрала на состояние людей, находящихся в состоянии депрессии или больных некоторыми заболеваниями центральной нервной системы, не выяснен окончательно, несомненно, нормализация деятельности мембран играет здесь далеко не последнюю роль.
И напоследок несколько подробнее о том, как влияет применение адеметионина на состояние здоровья злоупотребляющих алкоголем. Отметим, что главным образом отравляет организм пьяницы не сам этанол, а продукт его разложения, ацетальдегид. Это вещество весьма химически активно, а потому легко реагирует с белками и липидами, образуя с ними устойчивые и отнюдь не безразличные для организма комплексы. В нейтрализации ацетальдегида ключевую роль играет уже известный глутатион, запасы которого, естественно, отнюдь не беспредельны. Прием гептрала может уменьшить истощение активного глутатиона, в то же время снижая токсичность алкоголя. Таким образом, гептрал облегчает состояние человека, страдающего утренним похмельем. Есть также данные, что гептрал положительно действует на человека, испытывающего так называемые ломки — физические страдания, возникающие у опиоманов при прекращении приема наркотика.
Отмечен также определенный положительный эффект от приема гептрала у больных лейкозами и лучевой болезнью. По данным производителя, гептрал не оказывает никаких побочных воздействий.
Цены у производителя: упаковка 5 ампул — $20; упаковка 10 таблеток — $10.
Лиофилизат: лиофилизированный препарат от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Растворитель: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге.
Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании.
В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки).
Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов — путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие.
Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутрипеченочном (внутридольковом и междольковом) варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. уровня прямого билирубина, активности ЩФ , аминотрансфераз и др. Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 мес после прекращения лечения.
Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксическими препаратами. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 нед лечения.
Фармакокинетика
Всасывание. Биодоступность при парентеральном введении — 96%. Сmaх — достигается при парентеральном введении через 45 мин.
Распределение. Связь с белками плазмы — незначительная, составляет ГЭБ . Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
Метаболизм. Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы.
Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение. Т1/2 — 1,5 ч. Выводится почками.
Показания препарата Гептрал®
внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
- жировая дистрофия печени;
- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
- хронический бескаменный холецистит;
- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.);
внутрипеченочный холестаз у беременных;
Противопоказания
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата);
генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина;
возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
В клинических исследованиях было показано, что применение высоких доз адеметионина в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов. Применение препарата Гептрал ® у беременных в I триместре и в период грудного вскармливания возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.
Побочные действия
Среди наиболее частых побочных реакций отмечены: тошнота, боль в животе и диарея. Ниже приведены обобщенные данные о побочных реакциях, которые отмечались на фоне применения адеметионина как в таблетках, так и в инъекционной лекарственной форме.
Со стороны иммунной системы: отек гортани, аллергические реакции.
Со стороны кожи: реакции в месте введения (очень редко с некрозом кожи), потливость, зуд, сыпь, отек Квинке, кожные реакции.
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, бессонница.
Со стороны CCC: приливы, флебит поверхностных вен, сердечно-сосудистые нарушения.
Со стороны системы пищеварения: вздутие живота, боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, эзофагит, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, печеночная колика, цирроз печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечные спазмы.
Другие: астения, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, периферические отеки, лихорадка.
Ажитация, спутанность сознания
Со стороны нервной системы
Головокружение, парестезия, дисгевзия*
Со стороны сосудов
Приливы, артериальная гипотензия, флебит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Боль в животе, диарея, тошнота
Сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечные расстройства, рвота
Вздутие живота, эзофагит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Повышенное потоотделение, ангионевротический отек*, кожно-аллергические реакции (в т.ч. сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия, мышечные спазмы
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Астения, отек, лихорадка, озноб*, реакции в месте введения*, некроз кожи в месте введения*
Взаимодействие
Известных взаимодействий с другими ЛС не наблюдалось.
Способ применения и дозы
В/в или в/м. Препарат Гептрал ® при в/в применении вводят очень медленно, в течение 1–2 ч.
Перед применением лиофилизат для в/м и в/в введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя. Остаток препарата должен быть утилизирован. Соответствующую дозу препарата для в/в введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.
Препарат нельзя смешивать с щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.
В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от почти белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Гептрал ® использовать не рекомендуется.
Начальная терапия
Рекомендуемая доза составляет 5–12 мг/кг/сут.
Депрессия — от 400 до 800 мг/сут (1–2 фл./сут) в течение 15–20 дней.
Внутрипеченочный холестаз — от 400 до 800 мг/сут (1–2 фл./сут) в течение 2 нед.
При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата Гептрал ® в виде таблеток в дозе 800–1600 мг/сут на протяжении 2–4 нед.
Терапия препаратом Гептрал ® может быть начата с в/в или в/м введения с последующим применением препарата Гептрал ® в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал ® в виде таблеток.
Пожилой возраст. Клинический опыт применения препарата Гептрал ® не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими ЛС, дозу препарата Гептрал ® пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
Почечная недостаточность. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал ® у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал ® у таких пациентов.
Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Дети. Применение препарата Гептрал ® у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).
Передозировка
Передозировка препарата Гептрал ® маловероятна. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.
Особые указания
Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном. При назначении препарата Гептрал ® пациентам с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль уровня азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.
У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.
Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином. При иммунологическом анализе применение адеметионина может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови.
Для пациентов, принимающих адеметионин, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина. Один флакон препарата Гептрал ® , лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения, 400 мг/5 мл содержит 6,61 мг натрия, что эквивалентно количеству натрия в 16,8 мг поваренной соли и составляет 0,3% рекомендуемой максимальной суточной дозы потребления натрия для взрослого.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. У некоторых пациентов при приеме препарата Гептрал ® может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приема препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. 760 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой с алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой. Растворитель по 5 мл в ампулах из стекла типа I с точкой надлома. По 5 фл. и 5 амп. помещены в картонную пачку.
По 5 фл. и 5 амп. помещены в пластиковую контурную ячейковую упаковку, покрытую алюминиевой фольгой. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в картонную пачку.
Производитель
1. Хоспира С.п.А., Виа Фоссе Ардеатине, 2-20060 Лискате (МИ), Италия.
Hospira S.p.A., Via Fosse Ardeatine, 2-20060 Liscate (MI), Italy.
2. Биолоджичи Италия Лабораториз С.Р.Л., Виа Филиппо Серперо 2 -20060 Масате, Италия.
Biologici Italia Laboratories S.R.L., Via Filippo Serpero 2 - 20060 Masate, Italy.
3. Фамар Л'Эйль, 28280 Сен Реми-сюр-Авр, Франция.
Famar L'Aigle, 28280 St Remy-sur-Avre, France.
Владелец регистрационного удостоверения Эбботт Лэбораториз ГмбХ, Фройндаллее 9А, 30173 Ганновер, Германия.
Abbott Laboratories GmbH, Freundallee 9A, 30173, Hannover, Germany.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения препарата Гептрал®
В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Гептрал®
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Заказ в аптеках
Адеметионин занимает важное место в лечении алкогольной болезни печени (АБП), оказывая детоксицирующий, антиоксидантный, холеретический, цитопротективный (гепатопротективный), антифибротический и нейропротективный (антидепрессивный) лечебные эффекты. Представлены результаты исследования по оценке эффективности и безопасности препарата Гептор (таблетки адеметионина) производства ЗАО "Верофарм", Россия в сочетании с парентеральной формой адеметионина (препарат Гептрал производства фирмы "Кнолль", Германия) у 60 больных АБП (хронический гепатит или цирроз печени) в сравнении с монотерапией препаратом Гептрал (лиофилизат + таблетки). Восемнадцатидневные курсы лечения таблетками Гептор и Гептрал продемонстрировали сходные результаты по времени развития положительного эффекта и степени воздействия на биохимическую активность заболевания. Профиль безопасности Гептора (таблетки) сходен с таковым Гептрала (таблетки). Таким образом, Гептор (таблетки адеметионина) может быть рекомендован для лечения больных АБП на стадии хронического гепатита и цирроза печени.
Алкогольная болезнь печени и клиническое значение адеметионина
Злоупотребление алкоголем является важнейшей социальной и медицинской проблемой. В развитых странах 60 % мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают в возрасте до 50 лет. В России регистрируется один из самых высоких уровней потребления алкоголя в мире (более 10 млн
больных хроническим алкоголизмом). Алкоголизм находится на третьем месте среди причин смертности у мужчин в России. Примерно у 30 % больных хроническим алкоголизмом в результате повреждающего токсического действия этанола развивается алкогольная болезнь печени (АБП), при этом уровень смертности от цирроза печени (ЦП) прямо коррелирует с таковым употребления алкоголя.АБП – хроническое, прогрессирующее воспалительно-дегенеративноепоражение печени, развивающеесяв результате токсического воздействия этанола при длительном егоупотреблении в значительных дозах.Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30–60 г для мужчини 20–40 г для женщин, критическимуровнем – 60–120 г и 40–80 г соответственно.
Клинически АБП проявляется тремя основными формами (стадиями): стеатозом, стеатогепатитом и ЦП. Факторами, определяющими высокий риск развития АБП, являются опасные дозы алкоголя; характер и длительность злоупотребления им; генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол; пол (у женщин склонность к развитию и прогрессированию АБП выше); применение лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени; инфекция гепатотропными вирусами, иммунные нарушения; дефицит пищевых веществ вследствие неполноценного питания. Отмечается нуклонный ростзаболеваемости АБП. Так, по данным ЦНИИГ, рост заболеваемости данной патологией с 2005 по 2008 г. составил 10 %.
Повреждающее действие главного метаболита алкоголя ацетальдегида обусловлено непосредственным цитотоксическим влиянием последнего, что сопровождается истощением запасов глутатиона, продукцией супероксида и усилением процессов перекисного окисления липидов, ведущими к повреждению клеточных мембран и избыточному синтезу коллагена. Доказано, что окислительный стресс представляет собой одно из основных звеньев патогенеза АБП. Хроническое употребление этанола сопровождается повышением активности цитохрома CYP2E1. Индукции цитохрома способствуют также накапливающиеся в гепатоцитах жирные кислоты и кетоновые тела. Высокая активность цитохрома приводит к нарастанию образования из этанола токсичного ацетальдегида и свободных радикалов. Индукция CYP2E1 при АБП наблюдается не только в гепатоцитах, но и в клетках Купфера, что способствует их активации и высвобождению провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α(ФНО-α). Повреждение тканей цитокинами активирует процессы репарации – образование коллагена и стимуляцию фиброгенеза при активном участии трансформирующего факторароста. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α иинтерлейкин-6) прямо коррелируют с такими клиническими проявлениями заболевания, как резкая потеря веса, фиброз и гипергаммаглобулинемия, внутрипеченочный холестаз (ВПХ) вследствие угнетения гепатоцеллюлярного образования желчи. В клинической картине АБП преобладают неспецифические проявления, такие как астенический синдром (слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна), диспепсический синдром (метеоризм, тошнота, нарушения стула, тяжесть в правом подреберье), болевой синдром (тупые боли в правом подреберье). Гепатомегалия различной степени определяется у 75 % пациентов. Изменения биохимических показателей характеризуются прежде всего наличием цитолитического синдрома: повышение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз. Более чем у половины больных в различной степени повышается уровень γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), у части пациентов повышен уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). По данным ЦНИИГ, у 80,6 % больных АБП выявлено повышение уровня сывороточных желчных кислот (47,5 ± 12,2мкмоль/л) с преобладанием являющейся наиболее токсичной литохолевой кислоты. Синдром ВПХ утяжеляет течение и ухудшает прогноз АБП, о чем свидетельствуют прямые корреляции (ЦНИИГ, 2008) между уровнем холемии, степенью выраженности клинических симптомов (слабость, тяжесть в правом подреберье), показателями функционального состоянияпечени (билирубинемия) при АБП.По данным ЦНИИГ, синдром ВПХ развивается у 21,6 % больных с АБП. По мере формирования ЦП развиваются и симптомы портальной гипертензии: варикозное расширение вен пищевода, отечно-асцитический синдром, энцефалопатия.
Целью лечения больных АБП является предотвращение формирования фиброза печени и ЦП, улучшение качества жизни. Непосредственные задачи лечения – нормализация биохимических показателей крови, устранение болевого, диспепсического и астенодепрессивного синдромов. Лечение АБП включает прежде всего полный отказ от употребления алкоголя. Необходимо полноценное питание с энергетической ценностью рациона не менее 1 г белка на 1 кг веса (не менее 2000 ккал/сут). Медикаментозная терапия включает применение гепатопротекторов (пре-
паратов, избирательно улучшающих работу печеночных клеток), кортикостероидов (у больных с тяжелой формой острого алкогольного гепатита). В обязательном порядке проводится лечение ассоциированных состояний – хронического холецистита, панкреатита. В случае развития осложнений в виде портальной гипертензии, отечно-асцитического синдрома, энцефалопатии проводится соответствующая коррекция нарушений.
Исходя из патогенеза АБП, очевидно, что для успешного лечения даннойкатегории больных большое значениеимеет отсутствие дефицита биологически активных соединений, играющихважную роль во всех метаболическихпроцессах организма. К таким веществам относится прежде всего адеметионин. Это химически чрезвычайно активное вещество содержится во всехтканях и средах организма, синтезируется преимущественно в печени (до8 г/сут) из аденозина и метионина с участием S-аденозилметионинсинтетазы. Биологическое действие адеметионина обусловлено участием его в трехважнейших биохимических реакцияхорганизма.
Одна из этих реакций – трансметилирование, с помощью которой осуществляется синтез белков, гормонов,нуклеиновых кислот, фосфолипидов,нейромедиаторов. Результатом данной реакции являются восстановление текучести и поляризации клеточной мембраны, обеспечение молекулярного транспорта, нормализация деления и дифференцировки клеток, восстановление активности ферментных систем, регуляция синтезажелчи.
Вторая реакция – аминопропилирование, необходима для синтеза полиаминов, таких как путресцин, спермидин, спермин. Эти активные вещества нужны для формирования структурырибосом, пролиферации гепатоцитов,регенерации печени и нервной ткани, восстановления синаптической передачи.
Третья реакция, в которой участвует адеметионин, – транссульфурирование. В результате этой реакции осуществляется синтез цистеина – предшественника глутатиона, таурина,сульфатов, коэнзима-А. В свою очередь глутатион незаменим для осуществления печенью антиоксидантной и детоксикационной функций. Таурин увеличивает растворимостьжелчных кислот и снижает их токсичность. Уменьшению токсичностигидрофобных токсичных желчныхкислот способствует также сульфатирование. Участвуя в цикле Кребса,коэнзим А необходим для восстановления энергетического потенциалаклетки. С помощью реакции транссульфурирования осуществляетсятакже синтез стероидов, мукополисахаридов, ацетилхолина и желчныхкислот.
Таким образом, адеметионин имеет детоксицирующий, антиоксидантный,холеретический, цитопротективный(гепатопротективный), антифибротический и нейропротективный (антидепрессивный) лечебные эффекты.При повышенном потребленииадеметионина (например, при воздействии алкоголя, лекарств, наркотиков) и/или нарушении синтеза(снижение активности) ферментовS-аденозилметионинсинтетазы иметионинаденозилтрансферазы возникает его дефицит, что приводитк нарушению детоксикационной и антиоксидантной функций печени, а также к нарушению регенерации гепатоцитов. В таких ситуациях вводимыйизвне адеметионин восполняет егодефицит и стимулирует его выработкув организме, прежде всего в печени и мозге.
Клинические исследования свидетельствуют о том, что использованиеадеметионина в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость пациентов (особенно при тяжелых формах болезни).У больных алкогольным ЦП классов Аи В (по классификации Чайлд–Пью)применение адеметионина приводитк снижению летальности с 29 до 12 %(Mato J.M. и сооавт. 1999). Сочетаниегепатотропного и антидепрессивногодействий адеметионина делает наиболее оптимальным его применение убольных с алкогольным поражениемпечени, в т. ч. при наличии депрессии и абстинентного синдрома.
Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и безопасности препарата Гептор (таблетки адеметионина) производства ОАО“Верофарм”, Россия, в сочетании с парентеральной формой адеметионина (препарат Гептрал производствафирмы “Кнолль”, Германия) у больных АБП в сравнении с монотерапиейпрепаратом Гептрал (лиофилизат + таблетки).
Материал и методы
В исследовании приняли участие 60 пациентов с АБП на стадии стеатогепатита и ЦП печени с индексом Мэддрея, вычисляемым как (4,6 × [разность между протромбиновымвременем у больного и в контроле] +сывороточный билирубин в мкмоль/л) менее 32, рандомизированных в двегруппы.
АБП верифицировали с помощью специальных опросников CAGE и ВОЗ. В течение 10 дней группа А получала 800 мг адеметионина внутривенно (Гептрал-лиофилизат) ежедневно, затем в течение 18 дней 1600 мг адеметионина (Гептор-таблетки) внутрь в2 приема между приемами пищи.
Группа В в течение 10 дней получала 800 мг адеметионина внутривенно (Гептрал-лиофилизат) ежедневно,затем в течение 18 дней 1600 мг адеметионина (Гептрал-таблетки) внутрь в 2 приема между приемами пищи.Длительность курса лечения составила28 дней. В период терапии больные не употребляли алкогольные напитки. В качестве критериев эффективности лечения оценивали динамикувыраженности клинических проявлений в баллах по шкале от “0” (отсутствие симптома) до “3” (симптомсильно выражен). Проводился мониторинг биохимической активностизаболевания по динамике основныхбиохимических параметров: уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубина. В процессе исследованияфиксировались все нежелательныеявления.
Результаты
Пациенты, включенные в исследование, не различались в группах пополу, возрасту, длительности алкогольного анамнеза и существования АБП (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 60).
В группах больных также не отмечено существенных различий в клинической симптоматике и клинико-
биохимической активности заболевания (табл. 2, 3)
Таблица 2. Клиническая симптоматика больных, включенных в исследование (n = 60).
Таблица 3. Биохимические показатели больных, включенных в исследование (n = 60).
На фоне лечения адеметионином в обеих группах наблюдалась положительная динамика в отношении клинических проявлений заболевания, а именно: снизилась выраженностьтяжести в правом подреберье, тошноты, тремора конечностей, улучшилсяаппетит. Уже через семь дней леченияна фоне парентерального введенияадеметионина (Гептрал) в обеих группах отмечена положительная динамика в виде уменьшения выраженности соматических и вегетативных нарушений: наиболее зримый эффект (p 0,05).
Динамика биохимических показателей крови у пациентов групп А и Впредставлена на рис. 3 и 4. К седьмомудню лечения на фоне парентерального введения адеметионина в обеих группах достоверных изменений лабораторных показателей не выявлено (p > 0,05). На 14-й день терапии существенно снизились уровни АЛТ, АСТ, ГГТП и общего билирубина(p 0,05). Во времявсего периода лечения существеннойдинамики показателей синтетической
функции печени (уровней альбумина, протромбина) не отмечено. Не претерпел значимых изменений и уровень холестерина сыворотки крови вобеих группах.
Во время проводимой терапии вобеих группах наблюдались нежелательные явления, возможно связанныес проводимым лечением (табл. 4).Наблюдаемые нежелательные явления в обеих группах были незначительно выражены, купировалисьсамостоятельно, не требовали корректировки дозы препарата или прекращения лечения. Частота выявлениянежелательных явлений и их характер
в обеих исследуемых группах были сходными.
Таблица 4. Нежелательные явления на фоне лечения адеметионином (n = 60).
Заключение
Применение адеметионина патогенетически обоснованно и эффективно при АБП, сопровождается достоверным снижением клинико-биохимической активности, уменьшением выраженности синдрома ВПХ, повышением качества жизни больных. Восемнадцатидневные курсы лечения таблетками Гептор и Гептрал продемонстрировали сходные результаты по времени развития положительного эффекта и степени воздействия на биохимическую активность заболевания. Профиль безопасностиГептора (таблетки) сходен с таковымГептрала (таблетки). Таким образом, Гептор (таблетки адеметионина) может быть рекомендован для лечения больных с алкогольными поражениями печени на стадии хроническогогепатита и ЦП.
Литература
Читайте также: