Миотоническая дистрофия наследуется как
Обновлено: 28.06.2024
Миотоническая дистрофия (МД) является наиболее частым заболеванием мышц у взрослых. МД – наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, практически 100% пенетрантностью и выраженным клиническим полиморфизмом. Механизм развития заболевания заключается в том, что мутантный ген DMPK (протеинкиназы миотонической дистрофии) нарушает нормальный метаболизм РНК, что приводит к дефекту созревания и трансляции мРНК. Нарушение в гене DMPK затрагивает не только поперечнополосатую мускулатуру, но и гладкие миоциты и кардиомиоциты. Основным клиническим симптомом, отличающим МД от других, является спонтанная или провоцируемая неспособность расслаблять мышцы (феномен миотонии). К эндокринным нарушениям, возникающим при МД 1-го типа (МД1) с более высокой частотой, чем в среднем в популяции, относят гипергонадотропный гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе с гиперинсулинизмом, а также инсулинорезистентность. Функция щитовидной железы может оставаться нормальной, хотя описано много случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в гипотиреоз, а также болезни Грейвса. Приводится описание пациента, страдающего МД1 с рядом эндокринных расстройств, таких как: гипергонадотропный гипогонадизм, аутоиммунное поражение щитовидной железы, гиперинсулинизм, а также нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Важными особенностями является отсутствие каких-либо значимых жалоб со стороны мышечной системы при наличии характерного для этого заболевания повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК), а также временнáя динамика тиреоидного статуса и характера аутоиммунного поражения щитовидной железы.
Ключевые слова
Для цитирования:
For citation:
Актуальность
Миотоническая дистрофия (МД) является наиболее частым заболеванием мышц у взрослых. МД – наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, практически 100% пенетрантностью и выраженным клиническим полиморфизмом. Распространенность данной патологии составляет 1:8000 [1]. Типичными клиническими симптомами являются миотония, дистальная мышечная слабость, катаракта, когнитивные нарушения, усталость, потеря волос и различные эндокринные нарушения. Основным клиническим симптомом, отличающим МД от другой мышечной патологии, является спонтанная или провоцируемая неспособность расслаблять мышцы (феномен миотонии) [2]. Миотония проявляется неспособностью разжать руку, слабостью проксимальных мышц (затруднения при вставании со стула, входе в общественный транспорт, расчесывании). Прогрессирующая мышечная атрофия наиболее выражена в височных, жевательных, кивательных мышцах, квадрицепсе и перонеальных мышцах, в передней большеберцовой мышце, в малых мышцах верхней конечности. Выделяют два типа данного заболевания.
К эндокринным нарушениям, возникающим при МД1 с повышенной частотой, относят гипергонадотропный гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе с гиперинсулинизмом, а также инсулинорезистентность. При МД отмечается нарушение обмена фосфора и кальция, однако повышение уровня ПТГ при отклонении данных показателей от нормы встречается редко, хотя в целом встречаемость гиперпаратиреоза у пациентов с МД выше, чем в общей популяции. Функция щитовидной железы остается нормальной, однако существует достаточное количество описаний случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в гипотиреоз, а также болезни Грейвса [4].
МД 2 типа (МД2) – является более легкой формой МД. Причина заболевания – увеличение числа повторов CCTG (около 5000) в результате дефекта в гене ZNF9, расположенном в локусе 3q21. Данная разновидность МД характеризуется меньшим органным полиморфизмом и более редкой встречаемостью эндокринных поражений.
Мы представляем описание пациента, страдающего МД1 с рядом эндокринных нарушений – гипергонадотропным гипогонадизмом, аутоиммунным поражением щитовидной железы, гиперинсулинизмом, а также нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Случаи аутоиммунного поражения щитовидной железы в рамках МД1, протекающего как аутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз с последующим развитием болезни Грейвса, ранее не описывались.
Описание случая
Пациент Т., 40 лет.
В 2011 г. в возрасте 35 лет отметил мышечную слабость. Из анамнеза известно, что мать пациента также предъявляла жалобы на мышечную слабость. Схожее состояние отмечалось и у бабушки больного: затруднение при вставании, входе в общественный транспорт. Генетическое исследование выявило у пациента мутацию в гене DMPK; диагностирована МД1. Впоследствии данное заболевание генетически подтверждено у матери пациента.
В феврале 2016 г. на фоне длительного (более 2 лет) приема левотироксина в дозе 88 мкг/сут пациент отметил тремор рук и учащенное сердцебиение (до 110 уд/мин). Уровень ТТГ составил 0 мМЕ/л. Левотироксин был отменен. На фоне инъекционной терапии ХГЧ в рамках подготовки к ЭКО уровень ФСГ составлял 31,5 Ед/л, ЛГ – 11,7 Ед/л, тестостерона – 23,1 нмоль/л, пролактина – 298,7 мЕд/л (60–510), секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ) – 70,19 нмоль/л (14,5–65,4), 25(ОН)D – 15,2 нмоль/л. С целью коррекции дефицита витамина D назначена терапия колекальциферолом.
По данным УЗИ, общий объем щитовидной железы – 27,7 мл, гипоэхогенная структура. Диффузное усиление кровотока, увеличение лимфоузлов без признаков онкологического процесса. Таким образом, у пациента выявлена манифестация болезни Грейвса и инициирована терапия тиамазолом в дозе 30 мг/сут, в связи с тахикардией был назначен бисопролол. Офтальмологом эндокринной офтальмопатии не выявлено. В качестве метода радикального лечения болезни Грейвса предложена терапия радиоактивным йодом.
Основные лабораторные показатели пациента Т. в динамике
Тестостерон общий, нмоль/л
Кальций общий, ммоль/л
Кальций ионизированный, ммоль/л
В 2015 г. у пациента (с его слов) однократно фиксировалось повышение уровня инсулина в крови до 20,6 мкМЕ/мл (5–10) на фоне эугликемии.
Специально следует отметить, что ни у матери, ни у бабушки пациента эндокринных нарушений не отмечалось.
В 1997 г. у пациента диагностирована мочекаменная болезнь: множественные микролиты в обеих почках, часто рецидивирующее течение. Согласно предоставленной медицинской документации, у пациента периодически повышался уровень общего кальция в крови и суточной экскреции кальция с мочой при нормальном уровне ПТГ и ионизированного кальция. Значения этих показателей представлены в таблице.
Данный клинический случай является наглядным примером эндокринных поражений, развивающихся при МД1. К эндокринным нарушениям, возникающим при МД1 с повышенной частотой, относятся гипергонадотропный гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе с гиперинсулинизмом, а также инсулинорезистентность. При МД1 отмечается нарушение обмена фосфора и кальция, а также снижение основного обмена при нормальной функции щитовидной железы. Предполагается, что эндокринная дисфункция, как и поражение мышц, при МД1 прогрессирует. Встречаемость гиперпаратиреоза при МД1 повышена на 78%, СД 2-го типа – на 300%, отклонений уровня ТТГ от нормы – на 133%, дефицита андрогенов – на 85% по сравнению с общей популяцией. Выраженность гормональных сдвигов не соответствует тяжести заболевания: не выявлено никакой связи между гормональной дисфункцией и потерей мышечной силы или числом повторов (CTG)n. Распространенность гормональных нарушений не зависит от возраста дебюта болезни [5].
По данным одного из исследований, изначально у 30 из 68 пациентов выявлялось, по крайней мере, одно гормональное нарушение. Через 8 лет уже 57 из 68 пациентов имели хотя бы одну эндокринопатию. СД вначале наблюдения был обнаружен у одного пациента, а через 8 лет – у четырех. Частота случаев гиперпаратиреоза возрастала с 14 до 25%, а отклонений уровня ТТГ от референтных показателей – с 9 до 21%. Повышенный уровень ЛГ вначале регистрировался у 7 из 33 мужчин, а через 8 лет – уже у 16. Таким образом, частота эндокринных аномалий среди пациентов с MД1 со временем нарастает [6].
Среди феноменов, ассоциированных с данным заболеванием, можно отметить высокую частоту атрофии яичек с развитием гипергонадотропного гипогонадизма [7].
T. Ken и соавт. описали случай МД1 с редким сочетанием эндокринопатий: СД, комбинированная форма гипогонадизма и дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. СД сопровождался выраженной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Примечательно, что у этого пациента в процессе лечения гипогонадизма тестостероном возрос мышечный и уменьшился жировой компонент массы тела. Таким образом, проявления гипогонадизма могут быть скрытыми симптомами МД. Клинические признаки надпочечниковой недостаточности отсутствовали. Авторы подчеркивают необходимость оценки и лечения множественных эндокринопатий у пациентов с МД1. Поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов с МД1 характеризуются аномальным суточным ритмом секреции АКТГ и кортизола, выраженным приростом уровня АКТГ в крови после стимуляции КРГ и низким ответом надпочечников на стимуляцию АКТГ [8]. У пациентов с МД1 предполагается нарушение дигидропиридин-чувствительного переноса Ca 2+ в кортикотрофах и рассматривается связь между активностью мышечной протеинкиназы и регуляцией кальциевых каналов [6].
В другом исследовании у 1 из 25 пациентов с МД1 была диагностирована первичная надпочечниковая недостаточность в отсутствие АТ к 21-гидроксилазе. У больных был снижен базальный уровень кортизола и регистрировался ослабленный ответ кортизола на стимуляцию КРГ на фоне повышенного ответа АКТГ [9].
Как отмечалось выше, примерно у 80% пациентов с МД1 отмечается атрофия яичек. Яички таких пациентов характеризуются увеличением числа и размера клеток Лейдига, а также трубчатой атрофией, гиалинизацией, фиброзом семенных канальцев и сниженным сперматогенезом [10]. Часто наблюдается олигоспермия [11]. Повышенный базальный уровень гонадотропинов и чрезмерный ответ гонадотропинов на стимуляцию ГнРГ при МД1 согласуются с диагнозом первичного гипогонадизма. В то же время у пациентов с МД1 встречается и гипогонадотропный гипогонадизм, подтверждаемый низким ответом гонадотропинов на стимуляцию ГнРГ. При наличии вторичного или смешанной формы гипогонадизма выбор терапии между ХГЧ и тестостероном определяется желанием пациента восстановить фертильность [8].
Исследований эректильной функции у пациентов с МД1 практически не проводилось, хотя известно, что в общей популяции гипогонадизм является важной причиной нарушения этой функции. Вместе с этим гипогонадизм, который, как сообщается, является одной из причин ЭД в общей популяции людей, часто встречается у пациентов с МД1. Интерстициальная недостаточность более характерна для пациентов с длительным заболеванием и эректильной дисфункцией [10].
У пациентов с МД1 нарушен ряд когнитивных функций. Многие пациенты (51,6%) не знают о своем заболевании [12,13].
Описан случай 46-летней женщины с семейной историей МД1. У нее была диагностирована сердечная аритмия и потребовалась имплантация кардиостимулятора. Пациентка страдала двусторонней катарактой. Лабораторные исследования выявили высокие уровни кальция, фосфора и паратгормона в сыворотке, сниженную концентрацию ТТГ и отсутствие АТ к тиреопероксидазе [14].
В другом опубликованном клиническом случае у 53-летнего мужчины с МД1 выявлены гипертиреоз и болезнь Аддисона. Присутствие антител к щитовидной железе и надпочечникам указывало на аутоиммунный генез обоих эндокринных расстройств. Терапия аутоиммунных эндокринопатий смягчала симптомы МД1 [15]. Описана также связь МД1 со сниженной реакцией ТТГ на тиролиберин и снижением захвата радиоактивного йода щитовидной железой. Дефект гипофизарных рецепторов тиролиберина может объяснять более высокую частоту развития зоба при МД1 [3].
При гипотиреозе возможна особая форма поражения мышц, называемая псевдомиотонической гипотиреоидной миопатией. При данной патологии страдает как сокращение, так и расслабление мышц, что клинически отличает ее от истинной миотонии. Тем не менее без электромиографии эту форму бывает сложно отличить от истинной миотонии.
При МД1 часто находят снижение основного обмена, что может быть связано со снижением общей мышечной массы, а не с нарушением функции щитовидной железы.
Природа аутоиммуного поражения щитовидной железы при МД1 не ясна. Однако при аутопсии у 37% пациентов с МД обнаруживается клеточная инфильтрация этой железы [16].
В некоторых работах отмечено отрицательное влияние гипертиреоза на течение МД, что требует ранней диагностики этого состояния.
Поскольку нарушение в гене DMPK затрагивает не только поперечнополосатую мускулатуру, но и гладкие миоциты и кардиомиоциты [17], основной причиной бесплодия при МД принято считать поражение перитубулярных миоцитов, приводящее к атрофии семявыносящих протоков, а также поражение клеток Лейдига (гипогонадизм) [18]. Отсутствие гипогонадизма у больных МД женщин можно объяснить отсутствием миоидных клеток в яичнике. Миоидные клетки играют роль в паракринном контроле тубулярной функции [19].
Гиперинсулинемия при МД тесно коррелирует с мышечной атрофией и избытком жировой ткани [20].
В литературе описаны изменения фосфорно-кальциевого обмена при МД; наиболее важно повышение всасывания кальция в кишечнике, связанное с повышением уровня 1,25(ОН)2D, что может отражать гиперфункцию щитовидной железы. У пациентов развивается гипофосфатемия, и усиливается экскреция нефрогенного цАМФ; базальные уровни кальция и его экскреции с мочой могут оставаться нормальными. Причина гиперпаратиреоза не ясна; не исключено, что его развитие связано с нарушением кальциевой регуляции секреции ПТГ по механизму обратной связи. В некоторых случаях МД предполагается нарушение почечных рецепторов ПТГ или нарушение транспорта кальция [21].
Заключение
В описанном клиническом случае имело место большинство сопутствующих МД1 эндокринных нарушений. Важными особенностями являлись отсутствие каких-либо значимых жалоб со стороны мышечной системы на фоне характерного для данного заболевания повышения уровня КФК, а также временная динамика тиреоидного статуса и характера аутоиммунного поражения щитовидной железы. Первой жалобой, заставившей пациента обратиться к эндокринологу, было бесплодие. Гиперинсулинемия и нарушение фосфорно-кальциевого обмена на данном этапе не являлись клинически значимыми. Описанный случай иллюстрирует необходимость не только рутинного скрининга вышеуказанных нарушений при диагностике МД1, но и регулярного пожизненного наблюдения данной когорты пациентов эндокринологом.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Публикация подготовлена в рамках реализации научной программы, поддержанной Российским научным фондом (грант РНФ №17-75-30035).
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию медицинской информации в обезличенной форме в журнале “Проблемы эндокринологии”.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Паневин Т.С. – анализ литературы, написание текста, подготовка таблиц; Панфилова Е.А. – анализ литературы, написание текста, редакционная правка; Трошина Е.А. – анализ литературы, написание текста, редакционная правка. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Читайте также: