Протокол лечения нейробластомы у детей 4 стадия

Обновлено: 17.05.2024

Несмотря на улучшение выживаемости многих детей с солидными опухолями, достигнутое в последние 20 лет, у значительного числа больных прогноз остаётся неблагоприятным. Многие работы, сопоставлявшие прогноз заболевания с анализом различных характеристик больных, выявили, что группа с плохим прогнозом обладает общими признаками, отличающими её от остальных больных. Группа больных с высоким риском неудачи после проведения химиотерапии, операции или лучевой терапии может быть определена путём клинического стадирования или анализа других прогностических факторов, среди которых в последнее время важное место занимают факторы, характеризующие биологические особенности опухоли (гистологический вариант, различные молекулярные маркеры, хромосомные транслокации и т.д.), определяющие более агрессивное клиническое течение заболевания. Больные с прогрессированием заболевания, развившимся после проведения стандартной терапии также составляют группу с плохим прогнозом.

Таблица 1.
Клинико-генетико-биологические типы нейробластомы по Garrett M.Brodeur (1995).

Химиотерапия нейробластомы IV стадии.

Как видно из табл.3, для большинства больных из группы риска проведение немиелоаблативной химиотерапии недостаточно для полной эрадикации опухоли. Наблюдаемый в экспериментах характер кривой доза-эффект (линейно-логарифмическая зависимость) для многих химиопрепаратов, особенно алкилирующих, свидетельствует о том, что 3-10 кратное увеличение дозы препаратов приводит к многократному логарифмическому возрастанию гибели опухолевых клеток.

Высокодозная миелоаблативная химиотерапия в последнее время стала терапией выбора при лечении нейробластомы высокого риска. Почти все высокодозные режимы включают мелфалан (основываясь на его активности в начальных исследованиях II фазы) в комбинации с другими препаратами (вепезид, тенипозид, карбоплатин, цисплатин и др.) и часто с TBI. У большинства больных с полной или частичной ремиссиями, достигнутыми после индуктивной фазы, удаётся закрепить и поддержать эффект путём проведения высокодозной химиотерапии, однако у 40-70% больных развивается рецидив в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет после трансплантации. Причиной рецидивов нейробластомы после ВДХТ с АТКМ в большинстве случаев является неполная эрадикация первичной опухоли и метастазов, а не контаминация аутологичного костного мозга опухолевыми клетками. Подтверждением этому служит развитие рецидивов в местах первичной локализации. Поиск новых препаратов и методов лечения (иммунотерапия, радиотерапия IMBG) могут быть перспективными для улучшения результатов лечения.

Химиотерапия рабдомиосаркомы.

У больных с локализованными эмбриональными опухолями благоприятных локализаций химиотерапия с включением винкристина и актиномицина-D позволяет вылечить до 90% больных с редкими отдалёнными побочными эффектами.

Выживаемость больных, относящихся к группе с неблагоприятным прогнозом, практически не претерпела изменений за последние 20 лет, несмотря на значительные изменения в интенсивности химиотерапии. Даже при использовании высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток выживает только около четверти больных с IV стадией заболевания. В настоящее время нет свидетельств в пользу того, что миелоаблативная ХТ с АТКМ может улучшить выживаемость в этой группе больных.

Дозовая интенсивность циклофосфана (мг/м 2 в первые 12 недель лечения) возросла с 900 мг в IRS-1 до 8800 мг в IRS-2, однако увеличение выживаемости было гораздо менее значительным и, может быть приписано множеству факторов, иных чем доза циклофосфана. Учитывая неблагоприятный прогноз метастатической РМС несмотря на сверхвысокие дозы алкилирующих агентов, риск вторичного ОМЛ и дисплазии костного мозга, последующее увеличение доз скорее всего является бесперспективным.

Двумя возможно более эффективными стратегиями являются замена актиномицина-D адриамицином и введение в комбинации этопозида. В IRS-III адриамицин-содержащий режим имел преимущество в отношении выживаемости больных с микроскопической резидуальной болезнью на момент диагностики (после операции) - 89% против 54% к 5 годам наблюдения, р=0.03. Комбинация IE (ифосфамид-этопозид) показала себя очень эффективной в отношении резистентной и рецидивной РМС в исследованиях по II фазе. В группе из 48 больных с РМС с промежуточным прогнозом, получавших альтернирующую химиотерапию VAC (с адриамицином)/IE 3-летняя безрецидивная выживаемость была 85% по данным C. Arndt (1997). Хорошие предварительные результаты получены при применении того же режима у больных с IV стадией.

Химиотерапия саркомы Юинга.

В настоящее время прогноз для больных с саркомой Юинга значительно улучшился, что в основном связано с совершенствованием химиотерапии. При использовании полихимиотерапии безрецидивная выживаемость 50-60% может рассматриваться как стандарт. Большинство кооперативных исследований используют 4х-компонентную комбинацию с включением алкилирующих агентов (ифосфамид или циклофосфан), антрациклинов, винкристина и актиномицина D. В настоящее время ифосфамид используется шире, чем циклофосфан. Включение в комбинации этопозида или замена им актиномицина D изучается. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют об эффективности включения в протокол комбинации IE (ифосфамид-вепезид), которая была высоко эффективной (>90% частичных и полных эффектов) в исследованиях по II фазе.

Установленными фактами являются преимущество коротких программ с включением прерывистых интенсивных курсов по сравнению с длительным неинтенсивным лечением, а также значение суммарной дозы алкилирующих агентов.

Примерно у 20% больных отдалённые метастазы выявляются на момент диагноза. Прогноз для таких больных плохой, особенно, если имеются метастазы в костях. В настоящее время проводятся попытки лечения таких больных с использованием высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток.

Химиотерапия рецидивной и резистентной опухоли Вильмса.

В табл.4 приведены сводные данные по эффективности различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Таблица 4.
Эффективность различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Применение указанных комбинаций в сочетании с операцией, лучевой терапией (там, где это возможно) и высокодозной химиотерапией с АТКМ позволяет вылечить до 40% больных.

Список литературы.

1. RC Seeger, CP Reynolds: Treatment of high-risk solid tumors of childhood with intensive therapy and autologous bone marrow transplantation. Pediatric Clinics of North America - Vol. 38, No 2, 1991.

2. I Yaniv, et al: Autologous bone marrow transplantation in pediatric solid tumors. Pediatric Hematology and Oncology, 7:35-46, 1990.

3. F.Pein et al: Etoposide and Carboplatin: a highly effective combination in relapsed refractory Wilms’ tumor. J Clin Oncol 12: 931-936, 1994.

4. D Green, B Beckwith, N Breslow et al. Treatment of children with stages II to IV anaplastic Wilms' Tumor: a report from the NWTS Group. J Clin Oncol 1994;12: 2126-2131.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Нейробластома - один из видов злокачественных опухолей и встречается обычно у младенцев и детей и очень редко у детей старше 10 лет. Клетки этой опухоли напоминают нервные клетки на ранних этапах их развития у плода.

Одна треть нейробластом развивается в надпочечниках, другая треть - в брюшной полости по ходу нервных стволов вдоль позвоночника и остальные - в грудной полости и на шее. Некоторые нейробластомы возникают из спинного мозга. Иногда в связи с широким распространением опухоли на момент диагностики трудно установить точно место, откуда возникла опухоль.

Не все опухоли нервной системы относятся к злокачественным.

Ганглионеврома - пример доброкачественной опухоли.

Ганглионейробластома является смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Незрелые (злокачественные) клетки этой опухоли могут расти и метастазировать.

Ганглионевромы обычно удаляют хирургическим путем и затем тщательно изучаются под микроскопом для выяснения нет ли там участков ганглионейробластомы. В случае установления диагноза ганглионевромы дополнительное лечение не требуется. Напротив, ганглионейробластомы лечат так же, как и нейробластомы.

Нейробластома является необычной опухолью по многим причинам. Эта опухоль выделяет гормон, приводящий к необычным изменениям в организме, например, вращательным движениям глазных яблок, спастическим подергиваниям мышц, наличию постоянного жидкого стула.

Указанные изменения носят название паранеопластических синдромов.

Нейробластома может вести себя необычным образом. Иногда опухолевые клетки произвольно погибают и опухоль исчезает. Такое явление встречается чаще всего у очень маленьких детей и значительно реже у больных более старшего возраста. В ряде случаев опухолевые клетки самопроизвольно созревают и перестают делиться. Таким образом нейробластома превращается в ганглионеврому - доброкачественную опухоль.

Как часто встречаются нейробластомы?

Нейробластома является самой частой опухолью у младенцев и занимает четвертое место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Ежегодно нейробластомой в России заболевают 6-8 детей на 1 млн. детского населения до 15 лет (средний возраст- 2 года).

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет. У мальчиков нейробластома возникает несколько чаще, чем у девочек. На каждые 6 случаев опухолей у мальчиков приходится 5 случаев у девочек.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью ультразвукового исследования еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Факторы риска при нейробластоме

Фактор риска - это то, что увеличивает вероятность возникновения опухоли.

Факторы, связанные с образом жизни, являются основными при раке у взрослых. В качестве примеров можно привести нездоровую диету (малое потребление фруктов и овощей), малоподвижность, курение и употребление алкоголя. Факторы риска, связанные с образом жизни детей, не влияют на возникновение злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность. Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания.

Средний возраст больных на момент диагностики семейных случаев нейробластомы составляет 9 месяцев. Это меньше возраста больных со спорадическими (не наследуемыми) случаями опухоли. Кроме того, у детей с семейной нейробластомой возможно возникновение двух и более аналогичных опухолей в различных органах, например, в обоих надпочечниках.

Важно различать нейробластомы, развивающиеся одновременно в различных органах, от метастатической нейробластомы, когда опухоль возникает в одном органе и затем распространяется по организму. Если нейробластома возникла в нескольких местах, то можно предположить семейную форму заболевания. Метастазы нейробластомы могут возникать как при семейных, так и спорадических случаях опухоли.

Каковы причины возникновения нейробластомы?

Точные причины возникновения нейробластомы не ясны. Однако известны различия между клетками нейробластомы и нормальными нейробластами. Выяснены различия между нейробластомами, которые отвечают на лечение и которые не поддаются терапии и имеют плохой прогноз (исход) заболевания. Эта информация важна при выработке подходов к лечению.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

Можно ли предотвратить развитие нейробластомы?

В настоящее время не существует рекомендаций по предотвращению развития нейробластомы, так как нет факторов риска, которые можно было бы избежать.

При наличии семейных случаев нейробластомы необходима консультация генетика для уточнения риска возникновения данной опухоли у ребенка.

Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?

Проведенные исследования показали, что скрининг (проведение обследования при отсутствии симптомов заболевания) у детей с целью ранней диагностики нейробластомы не имеет ценности.

С помощью скрининга (исследования мочи на выявление определенных веществ) в 6-месячном возрасте действительно удалось диагностировать больше случаев нейробластомы.

Однако эти опухоли относились к таким, которые или исчезали затем самостоятельно или же созревали и, возможно, никогда и не были бы диагностированы.

По той же причине считается, что такой скрининг не приведет к снижению смертности от нейробластомы.

Более того, современные методы скрининга не являются столь специфичными, как бы хотелось. Из двух детей с подозрением на нейробластому, по данным скрининга, лишь в одном случае действительно имелась опухоль. Эти ложные результаты приводили к неоправданному беспокойству родителей и операциям у детей при отсутствии нейробластомы.

В редких случаях нейробластому можно диагностировать до рождения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Данный метод применяется для определения возраста плода, прогнозирования времени рождения ребенка и выявления некоторых врожденных дефектов. Совершенствование УЗИ и других методов может привести к более точной диагностике нейробластомы до рождения ребенка.

Как диагностируется нейроблстома?

Если у ребенка имеются признаки и симптомы, позволяющие предположить наличие нейробластомы, то потребуется дополнительное обследование, включая анализы крови и мочи, микроскопическое изучение ткани, а также использование методов изображения: компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования и пр.

Такое дополнительное обследование необходимо, так как многие симптомы нейробластомы могут быть вызваны другими опухолями и неопухолевыми заболеваниями.

Признаки и симптомы нейробластомы зависят от локализации первичной опухоли и степени распространения процесса в близлежащие или отдаленные органы и части тела.

Наиболее частым признаком нейробластомы является обнаружение опухоли в животе, что приводит к увеличению его размеров. Ребенок может жаловаться на чувство распирания живота, дискомфорт или боль, как результат наличия опухоли. Однако пальпация опухоли не вызывает болевых ощущений. Опухоль может располагаться и в других областях, например, на шее, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание.

Нейробластома часто поражает кости. При этом ребенок может жаловаться на боли в костях, хромать, отказываться ходить. В случае распространения опухоли в спинномозговой канал может возникнуть сдавление спинного мозга, что приводит к слабости, онемению и параличу нижних конечностей.

У каждого четвертого больного возможно повышение температуры.

Реже могут отмечаться:

Постоянный жидкий стул (диарея)
Высокое артериальное давление, приводящее к раздражительности
Учащенное сердцебиение
Покраснение кожи
Потливость

Эти признаки и симптомы являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы.

Иногда у больных возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль может привести к нарушению функции мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену, которая несет кровь от головы и шеи к сердцу, может вызвать отек лица или глотки. Эти явления, в свою очередь, могут привести к нарушению дыхания или глотания.

В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность двигать руками или ногами.

Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, может указывать на поражение кожи опухолевым процессом.

Из-за вовлечения в процесс костного мозга, производящего клетки крови, у ребенка могут снизиться все показатели крови, что может вызвать слабость, частые инфекции и повышенную кровоточивость при незначительных травмах (порезах или царапинах).

Нормальные нервные клетки поддерживают между собой связь за счет высвобождения определенных химических веществ, основными из которых являются катехоламины. В организме катехоламины разлагаются на метаболиты, которые затем выводятся с мочой.

В 90% случаев клетки нейробластомы вырабатывают такое количество катехоламинов, которое можно обнаружить в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую кислоту (ГВК) и ванилилминдальную кислоту (ВМК).

Некоторые симптомы, связанные с нейробластомой, например, высокое артериальное давление, учащенное сердцебиение и жидкий стул, непосредственно объясняются повышением уровня катехоламинов.

Биохимический анализ крови позволяет судить о функции печени и почек.

Для выявления опухоли и ее метастазов применяют компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), сканирование костей и ультразвуковое исследование (УЗИ).

Хотя ряд методов обследования позволяет предположить наличие нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при обнаружении клеток нейробластомы при микроскопическом исследовании.

Иногда клетки нейробластомы можно спутать с клетками других опухолей детского возраста. В этом случае используется иммуногистохимическое исследование опухоли после специальной обработки антителами. Эти антитела связываются с клетками нейробластомы в отличии от клеток других опухолей у детей.

Если уровни катехоламинов или их метаболитов повышены, то обнаружения клеток нейробластомы в костном мозге достаточно для установления окончательного диагноза. Костный мозг может быть поражен у 25% больных нейробластомой.

В некоторых клиниках применяют новый метод сканирования с использованием радиоактивного метайодобензилгуанидина (МЙБГ). Метод позволяет обнаружить клетки нейробластомы в костном мозге и в других частях тела.

Лечение нейробластомы у детей

Каждый ребенок с нейробластомой должен получать лечение. Метод лечения зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает операцию, применение химиотерапии и/или лучевой терапии. У некоторых детей могут применяться два или все три метода терапии.

Обычно при выборе метода лечения нейробластомы учитывают не столько стадию заболевания, сколько группу риска.

Группа низкого риска. Как правило, детям из группы низкого риска требуется только оперативное вмешательство, за исключением некоторых больных.. Для этой небольшой группы детей может быть использована химиотерапия.

Группа промежуточного риска. Больным с этой группой риска назначают 4-8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях проводится повторная операция для удаления оставшейся опухоли или лучевая терапия.

Группа высокого риска. Для этой группы пациентов применяют очень интенсивную химиотерапию наряду с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

Операция и/или лучевая терапия могут быть составной частью общей лечебной программы. Биологические вещества, например, 13-цисретиноидная кислота, назначаются в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

К сожалению, у некоторых больных после лечения нейробластомы может возникнуть рецидив (возврат) болезни после первичного лечения. Лечение в этом случае зависит от многих факторов, включая группу риска и место рецидива, и может включать операцию и химиотерапию.

Что происходит после окончания лечения нейробластомы?

У многих детей с нейробластомой высокая вероятность излечения после проведения интенсивной терапии.

Наилучший прогноз (исход) отмечен у детей с локализованным процессом и у младенцев в возрасте до одного года с распространенным процессом и наличием некоторых благоприятных факторов.

Опухоли у этих больных могут полностью исчезнуть без лечения или с помощью минимальной терапии. У более старших детей с распространенной нейробластомой вероятность полного излечения снижается. Кроме того, у них опухоль может рецидивировать, т.е. появиться вновь.

Нередко после проведенного лечения, включающего операцию, химиотерапию и облучение, возникает необходимость повторной операции для оценки эффективности проведенной терапии и удаления оставшейся опухоли.

Наличие нейробластомы обычно не повышает риска возникновения второй опухоли. Однако в некоторых случаев применение интенсивного лечения (химиотерапии или облучения) может вызвать вторую злокачественную опухоль.

В связи с этим дети, перенесшие лечение по поводу нейробластомы, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться.

Мероприятия 2022 года

Архив мероприятий

Противораковое общество РОССИИ создано по инициативе ученых-онкологов и главных врачей онкологических диспансеров, представляющих более 50 регионов России, с целью претворения в жизнь программы профилактики рака в России

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

ТОМ 2, СТ. 38 (сс. 191-192) // Июль, 2001 г.

Глава 10.

Нейробластома (общепринятое в настоящее время название злокачественных опухолей симпатической нервной системы) - самая загадочная опухоль детского возраста, как с клинической так и с биологической точек зрения. В структуре всей онкологической заболеваемости нейробластома составляет 7-11% от общего числа злокачественных опухолей у детей, занимая четвертое место после острых лейкозов, опухолей цнс и злокачественных лимфом. Частота нейробластомы составляет 0,85-1,1 на 100000 детей до 15 лет. Возрастное распределение нейробластомы на всем протяжении детства неоднородно и частота диагностики уменьшается по мере взросления ребенка. У детей первого года жизни нейробластома - самая частая злокачественная опухоль, заболеваемость ею в этом возрасте составляет 6,1 на 100 000 детей до года. Заболеваемость нейробластомой в возрасте от 1 года до 5 лет составляет 1,7 на 100 000 детей, а в возрасте от 5 до 10 лет - 0,2 на 100000 детей этого возраста.

Название "нейробластома" предложено J.Wright, который в 1910 году показал, что ряд опухолей забрюшинного пространства и заднего средостения имеют четкое морфологическое сходство с тканью развивающейся симпатической нервной системы. Источником опухолевого роста при нейробластоме являются элементы симпатической нервной системы, поэтому теоретически нейробластома может возникнуть практически в любом месте организма, где присутствуют симпатические ганглии или параганглии.

Нейробластома - типичный представитель эмбриональных опухолей, поэтому преимущественно она диагностируется у детей раннего возраста (средний возраст к моменту диагностики составляет 2 года). 90% случаев диагностируется до 5-летнего возраста. Однако эта опухоль может возникать и у подростков и даже у взрослых, хотя и крайне редко. Преобладание опухолей симпатической нервной системы у малышей обусловлено особенностями развития этой системы у человека, поскольку формирование симпатических ганглиев не заканчивается во внутриутробном периоде и клеточное строение их становится таким же, как у взрослых (Рис.10-1), только к 5 годам жизни ребенка. Естественно, что при большой интенсивности и напряженности процессов роста и развития симпатической нервной системы создаются условия для возникновения опухолевой пролиферации.

По данным ряда авторов, частота нейробластомы "in situ", которую находят в надпочечниках детей в возрасте до 3-х месяцев, умерших от других причин, составляет приблизительно 1:200. Поскольку у гораздо меньшего количества детей в последующем развивается классическая нейробластома, потенция к спонтанной регрессии нейробластомы "in situ" должна быть очень высокой. Хотя нужно иметь в виду, что поскольку нейробластические узлы могут быть нормальным этапом эмбрионального развития, четкое подразделение между истинной нейробластомой "in situ" и примитивными нейробластическими клетками неврального гребешка может быть невозможным в ряде случаев. Причина возникновения нейробластомы неизвестна, хотя все же несомненно, что злокачественный процесс связан с изменениями в ДНК клеток. Эти изменения и их влияние на прогноз отражены в таблице 10-1:

Хорошо известно, что характеристики, связанные с благоприятным прогнозом, выявляются при 1,2 и 4S стадиях процесса. Тогда как эуплоидность ДНК, делеция короткого плеча 1 хромосомы (del 1p 36, 2-3) и N-myc-амплификация регистрируются при распространенных и неблагоприятных в плане прогноза стадиях (3 и 4). В связи с этим сегодня серьезно обсуждается вопрос, не являются ли прогностически благоприятные стадии ней робластомы (1,2 и 4S) и прогностически неблагоприятные (3 и 4) разными биологическими типами заболевания.

Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома. Все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики, свойственные эмбриональным опухолям. Нейробластому отличают ряд специфических, уникальных черт ее биологического поведения, не свойственных другим злокачественным опухолям.

1. Способность к спонтанной регрессии.
В клинической практике хорошо известны примеры, когда у грудных детей с классической картиной нейробластомы 4S стадии (как правило, с массивным поражением печени) наблюдается инволюция злокачественного процесса примерно с 4-месячного возраста. Лишь очень небольшая часть таких больных нуждается в минимальной химиотерапии или лучевой терапии для "индукции" процесса регрессии. До сих пор неизвестен никакой маркер, который определяет перелом в течение заболевания от прогрессии к регрессии. Неизвестно также, почему у ряда больных до 1 года с, казалось бы, 1У-S стадией процесса не наступает регрессии опухоли. Не определены также и факторы, вызывающие этот процесс у групп больных нейробластомой, не принадлежащих к категории 4S стадии.

3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию.
Основными факторами, относящимися к несомненным маркерам прогрессии, являются N-myc- амплификация и делеция 1 пары хромосомы (1р). Клиническое разнообразие нейробластом сопровождается определенными генетическими нарушениями: количественными изменениями ДНК, амплификацией протоонкогена N-myc и делецией короткого плеча хромосомы 1. Вообще говоря, число хромосом (содержание ДНК) делит эти опухоли на 2 группы. Диплоидные опухоли чаще встречаются у старших детей, тогда как триплоидные опухоли преимущественно регистрируются у детей до 1 года.

Принципиально нейробластома может возникнуть в любом органе, имеющем симпатическую иннервацию, но типичными источниками опухолевого роста при нейробластоме являются симпатический нервный ствол на всем его протяжении и мозговое вещество надпочечников (рис.10-2). Приблизительно 40% опухолей возникают в надпочечниках, 30% исходят из поясничного отдела симпатического ствола, 15%- из грудного отдела, 3% - из тазовых параганглиев, 1%- из шейного отдела.

На долю нетипичных локализаций или нейробластом с неустановленным первичным очагом приходится по данным разных авторов от 5 до 15% (рис.10-3). Наиболее характерна клиническая картина при забрюшинной (самой частой) локализации опухоли: плотная практическая несмещаемая опухоль. Очень часто выражены общие симптомы: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, анемия, лихорадка. Довольно часто ребенок долго обследуется по поводу костных болей с диагнозами: артриты, эпифизиты - ревматоидного или неспецифического характера, до той поры, пока не разовьются общие симптомы заболевания.

Повышение артериального давления может быть связано либо с избыточной секрецией опухолью катехоламинов, либо со сдавлением почечных сосудов. Некупируемая диаррея, симптом, хотя и редкий, может долго маскировать истинную причину кишечных расстройств.

Неврологическая симптоматика может быть выражена у детей, чья опухоль локализуется паравертебрально с проникновением в спинно-мозговой канал, либо при первичной интраспинальной локализации.

Специфическая группа больных, имеющих мозжечковую атаксию, что обычно связано с локализацией первичной высоко дифференцированной опухоли в средостении, имеет хороший прогноз. Механизм токсического влияния на мозжечек не ясен. Предполагается его иммунологическое происхождение вследствие перекрестной реактивности аутоантител между нейробластомой и нервной тканью мозжечка. Нистагм, который сопровождает это состояние, дал название синдрому "пляшущих глаз".

К сожалению, более половины больных к моменту диагностики имеют 4 стадию процесса, т.е. у них выявляются отдаленные метастазы (табл. 10-3)

Легкие - орган наиболее часто поражаемый при 4 стадии любой злокачественной опухоли, при нейробластоме поражаются исключительно редко.

Согласно международным критериям диагноз нейробластомы может быть установлен по гистологическому исследованию биопсийного материала, полученного из первичной опухоли, (либо из метастазов), или при выявлении поражения костного мозга в сочетании с повышенным содержанием катехоламинов или их дерриватов: ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) кислот и дофамина в крови или в моче. Уровни ВМК и ГВК повышены у 85% больных и уровень дофамина - у 90% больных с нейробластомой. Уровень экскреции катехоламинов не влияет на прогноз, тогда как высокое соотношение ГВК: ВМК (зависимость прямо пропорциональна) свидетельствует о наличии низко дифференцированной опухоли и связано с худшим прогнозом.

Нейробластома принадлежит к той категории детских опухолей, при которых используются опухолевые маркеры как для диагностики, мониторинга в процессе лечения и как прогностические факторы.

Сугубо специфичными и легкоопределяемыми являются метаболиты катехоламинов: ВМК, ГВК и Дофамин (ДА). Уровень этих веществ определяется в суточной моче и в сыворотке крови ребенка. Диагностически значимыми является повышение содержания ВМК, ГВК и ДА в 3 раза в сравнении с возрастной нормой. Интересно, что метод определения дериватов катехоламинов в моче чувствительнее приблизительно на 15%, чем в сыворотке крови. В случае ложно-отрицательных результатов определения метаболитов катехоламинов (что встречается приблизительно у 15% больных) помощь в диагностике окажет определение содержания в сыворотке крови нейрон-специфичной энолазы (NSE), фермента, определяемого в нейронах. В 1981 году K.Tapia показал, что опухоли нейрогенного происхождения имеют высокое содержание NSE. Повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови характерно не только для нейробластомы, но и для других опухолей нейроэктодермального происхождения (ПНЕТ, саркома Юинга), при опухоли Вилмса, некоторых видах лейкемий. Уровень содержания NSE в сыворотке имеет и прогностическое значение, так величина NSE более 80-100нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе. Еще одним биохимическим маркером нейробластомы является ферритин. У ряда больных нейробластомой уровень ферритина повышен, причем его количество в сыворотке прямо пропорционально обьему опухолевой массы. Известно, что ферритин обладает некоторыми биологическими эффектами, отрицательно отражающимися на иммунитете больного и поэтому повышенное содержание ферритина тоже связано с ухудшением прогноза у больных нейробластомой.

Фермент лактат-дегидрогеназа (ЛДГ) не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но ее содержание в сыворотке имеет прогностическое значение для этих больных: повышенный уровень ее чаще отмечается при распространенных стадиях заболевания, что, вероятно, и обьясняет связь повышенного уровня ЛДГ с неблагоприятным прогнозом. Может быть, уровень ЛДГ лишь отражает скорость пролиферации опухоли и поэтому при распространенных процессах с заведомо неблагоприятным прогнозом регистрируется высокий уровень ЛДГ.

Другими маркерами нейробластомы являются Ганглиозид GD2, нейропептид Y и Хромогранин А. Выявление этих маркеров методом иммуногистохимии служит критерием диагностики нейробластомы, а их влияние на прогноз заболевания изучается.

Схема определения степени распространения опухолевого процесса.

1. Место первичной опухоли - УЗИ, КТ, МРТ.
2. Грудная клетка - рентгенография, КТ.
3. Брюшная полость - УЗИ, КТ.
4. Остеосцинтиграфия с Те 99 и последующая рентгенография выявленных очагов гиперфиксации изотопа.
5. Сцинтиграфия с 131 J метайодбензилгуанидином (MJBG)*.
6. Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 мест).
7. Трепанбиопсия костного мозга с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.
8. Биопсия очагов, подозрительных на метастазы опухоли.

При рентгенографии и КТ выявляются характерные кальцификаты в ткани опухоли (что является хорошим прогностическим признаком) и количество которых увеличивается при положительном ответе опухоли на химиотерапию (Рис. 10-5).

Существует несколько гистологических классификаций морфологического строения нейробластомы (Shimada, Huge, Joshi), которые основаны на степени дифференцировки опухоли: от высоко дифференцированной и менее злокачественной ганглионейробластомы до недифференцированной мелко круглоклеточной высокозлокачественной нейробластомы.

В типичных случаях опухоль состоит из мелких однородных круглых клеток с гиперхроматиновым ядром, окруженным минимальным количеством цитоплазмы. Для нейробластомы характерно образование псевдо-розеток, называемых розетками Homer-Wright: это своеобразная морфологическая структура, образованная по периферии ядрами нейробластов с расположенными по центру эозинофильными фибриллами. Опухоль часто содержит большие участки некроза. Интерстициальные кровоизлияния относительно часто встречаются в менее дифференцированных опухолях. Диффузная инфильтрация лимфоцитами характерна для более дифференцированных опухолей. Наличие кальцификатов - характерный признак нейробластомы, и их количество может увеличиваться в процессе хорошего ответа опухоли на терапию.

Нейробластома принадлежит к семейству мелко-кругло-клеточных опухолей и при простой световой микроскопии морфологу часто очень сложно выявить природу опухоли, тем более, что в разных срезах опухоли гистологическая картина может значительно отличаться по клеточности, признакам созревания и дифференцировки и по количеству стромы. Для точной верификации диагноза практически всегда необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Для верификации диагноза неоспоримую помощь окажет и цитогенетическое исследование: 70% нейробластом имеют делецию или реаранжировку короткого плеча 1 хромосомы, что однозначно коррелирует с плохим прогнозом. Стадирование.

Исход заболевания определяется, главным образом, стадией заболевания. Многие годы клиницисты пользовались клинической классификацией Evans, которая в настоящее время заменена международной классификацией (INSS), принятой в 1993 году и представляющей собой модификацию классификации Evans.

По данным различных клиник распределение стадий у диагностированных больных с нейробластомой: 1 стадия -1-4%, 2 стадия -10-15%, 3 стадия - 20-25%, 4 стадия - 50-60%. У детей до года распределение стадий: 1 стадия - 20-25%, 2 стадия-14-15%, 3 стадия -20-25%, 4 стадия -15-20%, 4Sстадия - 20-25%. Иными словами, детские онкологи в подавляющем большинстве имеют дело, главным образом, с больными, имеющими распространенный процесс. Лечение.

При лечении нейробластомы применяются все три метода противоопухолевого лечения: химиотерапия, лучевая терапия и хирургический метод.

Больные с 4 стадией заболевания, которые составляют большинство больных, имеют худший прогноз, 5-летняя выживаемость даже при использовании современных программ химиотерапии составляет не более 20%. Прогностическую роль для больных с 4 стадией нейробластомы имеет локализация метастазов: дети, имеющие метастазы только в отдаленные лимфатические узлы имеют гораздо лучший прогноз, чем больные с костными метастазами. В лечении этой группы больных с крайне неблагоприятным прогнозом даже использование мегадозной химиотерапии (мелфалан, вепезид) и тотального облучения тела с аутологичной трансплантацией костного мозга не принесло ожидаемых результатов. В настоящее время проводятся исследования по применению нового класса химиотерапевтических препаратов (ингибиторов топоизомеразы 1, таких как топотекан и иринотекан) и иммунотерапии у больных с резистентными формами нейробластомы и при прогрессировании заболевания. (Детский госпиталь St.Jude, США)

В современных стандартных режимах химиотерапии используются препараты платины (цисплатин, карбоплатин), эпиподофилотоксины (VP-16, VM-26), дакарбазин, адрибластин, циклофосфан, ифосфамид, винкалкалоиды (винкристин, виндезин).

По данным разных авторов выживаемость больных с нейробластомой в целом составляет около 50% (49-55%), по стадиям: 1 стадия - 100%, 2 стадия - 94%, 3 стадия 60% (67-57%), 4 стадия - 10-20%. 4S стадия - 75%.

4S стадия нейробластомы

Эта ситуация встречается почти исключительно у детей в возрасте до 1 года. Несмотря на наличие отдаленных метастазов в кожу, печень и костный мозг в этом возрасте очень часто наблюдаются спонтанные регрессии через несколько месяцев от момента диагностики. Первичная локализация чаще всего - надпочечник с малым размером опухоли. Необходимо подчеркнуть, что дети до 1 года, имеющие метастазы в кости или в отдаленные лимфатические узлы должны рассматриваться, как имеющие 4 стадию заболевания, и должны лечиться более интенсивно, хотя прогноз у таких больных много лучше, чем у старших детей с 4 стадией процесса.

Несмотря на принципиально хороший прогноз у малышей с 4S стадией, некоторые больные могут погибать из-за дыхательных расстройств, вызванных сдавлением грудной клетки огромной печенью. При опасности развития дыхательных растройств применяется облучение печени в низких дозах (4-8Гр) или химиотерапия малыми дозами (винкристин и циклофосфан). У части больных (примерно в 10% случаев) процесс может прогрессировать до классической 4 стадии процесса, но чаще всего это можно предвидеть, анализируя наличие отрицательных прогностических факторов - маркеров опухоли.

Определение уровня дериватов катехоламинов в суточной моче детей в возрасте 6 месяцев используется в ряде стран для доклинического выявления нейробластомы. Данные японских исследователей наиболее оптимистичны (выявление ранних стадий заболевания), однако данные исследователей из Франции, Германии и Англии, США более сдержаны, поскольку существует мнение, что методом скрининга выявляются и те опухоли, которые могут спонтанно регрессировать и поэтому существует опасность "перелечивания" маленьких больных.

Нейробластома – эмбриональное новообразование злокачественного характера, которое развивается из симпатогониев – клеток-предшественников симпатической нервной системы. Если процесс становления симпатических ганглиев не успел завершиться во внутриутробном периоде, то несозревшие клетки продолжают деление и могут трансформироваться в злокачественные.

В 80% случаев нейробластома обнаруживается у малышей в возрасте до 5 лет, из них в 40% случаев – у грудничков. Крайне редко выявляется у подростков, у взрослых не встречается.

Точная причина образования опухоли неизвестна. Но установлено, что в 30% случаев присутствуют наследственные факторы, при которых наблюдаются мутации в генах, контролирующих размножение нервных клеток. Предполагают, что спровоцировать патологические процессы способны внутриутробные инфекции, профессиональные вредности у беременной женщины, неблагоприятная экология.

Чаще всего нейробластома образуется в забрюшинной области (в 45% случаев) и в районе надпочечников (в 30% случаев), реже в средостении (10-15%) и в районе малого таза (3%). Крайне редко опухоль возникает в легких, почках, вилочковой железе и других органах.

На ранних стадиях обнаружить нейробластому достаточно тяжело, а на поздних почти невозможно вылечить.

В половине случаев при постановке диагноза уже имеются метастазы.

Классификация

В зависимости от расположения различают 4 основные формы неоплазии:

нейрофибросаркома (брюшная полость);
медуллобластома (мозжечок);
ретинобластома (сетчатка);
симпатобластома (надпочечники).

Помимо классической злокачественной нейробластомы, образованной из незрелых недифференцированных клеток, известны ганглионеврома (доброкачественная форма, состоящая из зрелых дифференцированных клеток) и ганглионейробластома (переходной вариант, содержащий как недифференцированные, так и дифференцированные клетки).

Характеристики нейробластомы

Для нейробластомы характерны свойства, отличающие ее от остальных злокачественных опухолей:

Спонтанная регрессия. Нередко у грудничков с хорошо выраженной симптоматикой (при 4 стадии) наблюдается инволюция (уменьшение) новообразования. В то же время подобная ситуация не происходит на первой стадии. Причины регрессии установить пока не удалось.
Реверсия. Нейробластома может трансформироваться в ганглионеврому (доброкачественную опухоль), которую успешно удаляют.
Дифференцировка. При культивировании в лаборатории клетки агрессивно растущей опухоли под воздействием цитостатиков, папаверина, ретиновой кислоты дифференцируются в полноценную нервную ткань. Но в естественных условиях подобный процесс не происходит.

Клинические проявления

На начальной стадии опухоль ничем себя не проявляет. Иногда ощущаются боли в области поражения, наблюдаются бледность кожи и диарея, возможны повышение температуры, вялость, потеря аппетита и похудение. В дальнейшем на симптоматику влияет локализация новообразования.

Если опухоль располагается в забрюшинном пространстве, то при пальпации заметен узел. По мере роста он сдавливает позвоночник и спинной мозг, что причиняет сильные боли, нарушает чувствительность, двигательную функцию (возможен паралич), процессы мочеиспускания и дефекации.

Неоплазия в области надпочечников изменяет гормональный фон – увеличивается уровень адреналина, что вызывает повышение давления, учащение сердечного ритма, покраснение кожи, повышенную потливость, тревожность, агрессивность.

Особую опасность представляет нейробластома, находящаяся в области средостения. Она давит на трахеи и кровеносные сосуды, причиняя дыхательную и сердечную недостаточность, кашель, нарушение глотательной функции.

При поражении мозжечка развивается мозжечковая атаксия. Понижается мышечный тонус, походка становится неустойчивой. В 2-4% случаев наблюдается церебеллярный синдром, для которого характерны внезапные сокращения мышц, некоординированные движения конечностей и туловища, хаотичные движения глаз.

Если образуются метастазы, то наблюдаются общая слабость, склонность к инфекционным болезням. При метастазировании в надпочечники понижается давление, учащается пульс, что способствует развитию шока. Метастазы в коже придают ей багрово-синюшную окраску и плотную консистенцию. При повреждении костного мозга ребенок часто болеет простудой, у него развивается анемия, возможны носовые кровотечения, кровоизлияния.

Стадии развития

В своем развитии нейробластома проходит 4 стадии:

Первая. Имеется единичный узел менее 5 сантиметров в диаметре, метастазы отсутствуют.
Вторая. Диаметр неоплазии достигает 5 сантиметров, метастазов нет.
Третья. Опухоль единичная либо двусторонняя, метастазы появляются в лимфоузлах.
Четвертая. Образуется несколько опухолей. Метастазы проникают в лимфатические узлы и отдаленные органы.

Методы лечения

Схему терапии врач подбирает индивидуально в зависимости от типа, стадии развития и локализации опухоли, результатов молекулярного исследования, имеющейся симптоматики.

При нейробластоме применяют несколько способов лечения:

Хирургическое вмешательство. При 1 и 2 стадии операция в большинстве случаев позволяет полностью удалить опухоль.
Химиотерапия. Перед операцией химиотерапевтические препараты уменьшают размеры неоплазии, а после нее – удаляют оставшиеся злокачественные клетки и предотвращают риск рецидива.
Лучевая терапия. К облучению прибегают только в крайних случаях (из-за высокого риска осложнений у детей) – при неоперабельных опухолях (например, при нейробластоме, локализующейся в мозжечке), большом количестве метастаз и неэффективности химиотерапии.
Иммунотерапия. В организм вводят иммунные клетки, выращенные в лаборатории. Они распознают и уничтожают раковые клетки.
Аутотрансплантация костного мозга. Применяют при метастазировании в костный мозг. Пересадка существенно повышает выживаемость.

Чтобы устранить клинические проявления болезни, проводят симптоматическую терапию.

Прогноз

Нейробластома характеризуется непредсказуемым поведением. Она может самостоятельно регрессировать, исчезнуть в результате лечения либо начать резко прогрессировать и привести к смерти.

На прогноз влияет множество факторов:

Стадия болезни. Чем раньше выявлен рак, тем благоприятнее прогноз.
Локализация опухоли. Очень плохо поддаются терапии новообразования, расположенные в забрюшинной области. Относительно легко и быстро лечатся опухоли области средостения.
Результаты молекулярного анализа. Наличие дифференцированных клеток в составе опухоли существенно повышает благоприятный исход.
Возраст ребенка. Чем младше ребенок, тем лучше его организм реагирует на терапию. Наиболее благоприятный прогноз для грудничков.

На первой стадии нейробластомы выживаемость превышает 90%, на второй достигает 80%, на третьей – колеблется в пределах 40-70%. На четвертой стадии прогноз особенно сильно зависит от возраста: для грудничков выживаемость равняется 60%, для детей 1-2 лет – 20%, а старше двух лет – не более 10%.

При нейробластоме не стоит терять надежду даже на последней стадии, ведь даже сильно запущенная опухоль является непредсказуемой и может в последний момент начать регрессировать либо преобразоваться в доброкачественное образование.

Примечание!

Информация, размещенная в этом материале, предоставляется в ознакомительных целях. Установление показаний к лечению и назначение противоопухолевых препаратов может делать исключительно лечащий врач. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Читайте также: