Туберозный склероз наследуется как аутосомный доминантный признак
Обновлено: 30.06.2024
История и будущее туберозного склероза
М.Ю. Дорофеева, Е.Д. Белоусова
МНИИ педиатрии и детской хирургии, Москва
Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности являются одной из актуальных задач современной системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склероза.
Туберозный склероз (ТС) – заболевание с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие и другие органы. Фенотип пациента зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента играет важную роль, т. к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды [1].
Первое документированное описание ТС датируется 1835 г. В том году P.F.O. Rayer в своем атласе поместил изображение лица молодого человека с поражением кожи, характерным для ТС. Эти изменения кожи имели характерное расположение на лице и были схожи с ангиофибромами, которые часто встречаются при ТС.
Первое детальное описание неврологических симптомов и грубой патологии центральной нервной системы у больной ТС дал D.-M. Bourneville в 1880 г. При патоморфологическом обследовании пациентки с глубокой умственной отсталостью он обнаружил своеобразные изменения в мозге, характеризовавшиеся участками гипертрофии и склерозирования борозд. Множество затвердений придавали извилинам узловатый вид, напоминавший клубни (туберы).
Своеобразный клубневидный вид извилин дал основание D.-M. Bourneville предложить новый термин для названия описанного им случая – “туберозный склероз извилин мозга”. Затем ретроспективно была детально проанализирована клиническая картина болезни. В период новорожденности у девочки впервые возникли судорожные пароксизмы, выраженные в заведении глазных яблок. В подростковом возрасте на ее лице появилась “сливная везикулопапулезная сыпь на носу, щеках и лбу”, которую D.-M. Bourneville назвал “acne rosacee”.
В 1881 г. D.-M. Bourneville и E.Brissaud описали 4-летнего мальчика с эпилептическими приступами, задержкой речи, сердечными шумами, который впоследствии прекратил пить, есть и умер. На аутопсии были найдены склерозированные гипертрофированные извилины мозга и множество небольших склеротических опухолей, покрывавших боковые стенки желудочков мозга. Это было первое описание того, что позже назвали субэпиндимальными узелками. Эти авторы также описали маленькие желтобелые опухоли в почках и предположили наличие связи между поражением почек и центральной нервной системы при ТС.
F. Balzer и P. Menetrier (1885), а затем и J.J. Pringle (1890) описали кожные изменения на лице при ТС и назвали их “congenital adenoma cebaceum” (врожденная аденома сальных желез). Эти изменения ранее были проиллюстрированы в атласе P.F.O. Rayer. Однако в 1962 г. W.R. Nickel и W.B. Reed показали, что при ТС на пораженных участках лица сальные железы не увеличены, а наоборот, часто отсутствуют или атрофичны. После дополнительного исследования, показавшего, что термин
“adenoma sebaceum” не верен, эти изменения были переименованы в “ангиофибромы лица”.
В последующие годы многие авторы обращали внимание на полисистемность поражений при ТС, а также на внутри- и межсемейный клинический полиморфизм. Так, G. Perusini в 1905 г. сообщил о частой взаимосвязи поражений мозга, почек и сердца с “кожными аденомами”.
В течение многих лет три признака болезни (эпилептические приступы, умственная отсталость и “adenoma sebaceum”), выделенные H. Vogt (1908), использовали в качестве диагностических критериев ТС (триада Vogt). H. Vogt указал, что опухоли сердца и почек также являются проявлением болезни.
В 1920 г. J.van der Hoeve предложил термин “факоматоз” для описания нарушений, которые характеризуются ограниченным повреждением или пятнами на коже (phakomas), способными формировать опухоль при прогрессировании. Туберозный склероз, нейрофиброматоз и болезнь фон Хиппеля-Линдау были отнесены к факоматозам.
Для этих болезней характерно очаговое расположение поражений кожи по всему телу, которые могут представлять собой доброкачественные опухоли.
В 1932 г. M. Critchley и C.J.C. Earl указали на важную роль гипопигментных пятен на коже больных в диагностике ТС. Те же авторы описали аутистическое поведение некоторых больных ТС. Через 11 лет I. Kanner описал ранний детский аутизм, но только недавно была изучена связь между спектром аутистических нарушений и ТС.
S.E. Moolten (1942) для описания полисистемного генетического нарушения, включавшего поражения кожи, сердца, мозга, почек, легких, глаз и печени, впервые применил термин “комплекс ТС”.
Существенный прогресс в понимании природы заболевания был отмечен в 1967 г., когда J.S. Lagos и M.R. Gomez сообщили об исследовании семьи, в пяти поколениях которой был 71 больной ТС. В этой семье у 38 % из 69 изученных больных был средний уровень интеллекта, а 62 % были умственно отсталыми. Все эти данные привели к необходимости принятия новых диагностических критериев, которые и опубликовали в 1988 г. Диагностические критерии были пересмотрены еще раз в 1998 г. и,
по-видимому, будут пересматриваться в дальнейшем по мере накопления новых клинических и генетических данных о болезни.
Наследственная природа ТС стала известной в начале 1900 г. благодаря наблюдению за семьями пациентов с ТС, где больные выявлялись в 2–3-м поколениях. P. Schuster (1914) подтвердил генетическую природу заболевания и отметил полиморфизм течения болезни, указав на возможное наличие у пациентов только одного диагностического признака из триады Vogt (например, наличие только “adenoma sebaceum” без эпилептических приступов и интеллектуальной недостаточности).
В.M. Gunter и L.S. Penrose (1935),а также N.C. Nevin и W.G. Pearce (1968) продемонстрировали доминантный характер наследования ТС. Молекулярно-генетические исследования, выполненные в последние годы, показали генетическую гетерогенность заболевания. Было установлено, что развитие ТС определяется двумя генами. В 1987 г. ген ТС 1-го типа (TSC1) был локализован в участке 34-го длинного плеча хромосомы 9. В 1997 г. было выявлено, что он кодирует белок гамартин. В 1992 г. ген
ТС 2-го типа (TSC2) был локализован в участке 13-го короткого плеча хромосомы 16. В 1993 г. было показано, что он кодирует белок туберин. В 2002 г. был описан процесс активации пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR – ключевое звено патогенеза ТС. Гены ТС TSC1/2 в норме являются естественными генами – супрессорами опухолевого роста, в результате их повреждения происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR, что приводит к росту и пролиферации клеток.
По мере совершенствования медицинских технологий с середины 1970-х гг. стало возможным диагностировать признаки ТС у лиц без клинических проявлений болезни. Появление компьютерной томографии мозга в 1974 г. позволило выявлять субэпиндемальные узлы, субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы и кальцификаты мозга. С 1982 г. с помощью ультразвуковых методов исследования появилась возможность визуализировать опухоли сердца и почек. Начиная с 1984 г. применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) дает возможность более ские изменения органов при ТС. Без сомнения, появление новых технологий позволит расширить знания о ТС [2–4].
Основными направлениями дальнейших исследований ТС являются исследования генома и дальнейшее изучение генов, связанных с клинической картиной заболевания; клеточные исследования, включая исследование механизмов действия рапамицина; клинические исследования ТС, включая описание
поведенческого фенотипа, выявление связей между поражением мозговых структур и клинической картиной заболевания, определение предикторов сохранения высокого качества жизни; изучение механизмов эпилептогенеза; определение наиболее эффективных стратегий лечения, исследование
эффективности рапамицина.
Подходы к патогенетической терапии ТС
Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или
цитокинами, такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности представляют одну из актуальных задач современной
системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе ТС каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии ТС.
Рапамицин, медиатор синтеза белков, является ингибитором пути сигнальной трансдукции mTOR и имеет прямое влияние на нейрофизиологические процессы. Рапамицин также влияет на медиированное mTOR-подавление трансляции через рецепторы к глицину и γ-аминобутировой кислоте (GliR/GABA-R). Доклинические исследования на мышиных моделях и ранние клинические исследования рапамицина и его активного аналога эверлимуса (RAD001) продемонстрировали их потенциальную терапевтическую значимость при ТС. Рапамицин и эверлимус оказались высокоспецифичными и эффективными в отношении ингибирования пути Akt/mTOR, а также оказали терапевтическое воз-
действие в отношении размеров и миелинизации нейронов (в мышиных моделях). Результаты исследований убедительно показали терапевтические возможности рапамицина и эверолимуса в лечении ТС. Ингибиторы mTOR могут нормализовывать нарушенную при потере функции генов ТС активность киназы mTOR. Аналоги рапамицина могут быть эффективными в лечении различных вариантов ТС, включая субэпендимальную гиганто-клеточную астроцитому (СЭГА), кожные измене-
ния, ангиомиолипомы (АМЛ) почек, лимфангиолейомиоматоз (ЛAM) легких, почечно-клеточный рак и поликистоз почек, а также связанных с ТС эпилепсии, умственной отсталости и аутизма [5].
Возможности патогенетической терапии СЭГА, ассоциированных с ТС
Эффективность и безопасность эверолимуса при лечении гигантоклеточных астроцитом головного мозга, ассоциированных с ТС, у пациентов старше 3 лет были оценены в клиническом исследова-
нии I–II фаз (NCT00411619 ClinicalTrial. gov). В исследование включали пациентов с диагнозом “туберозный склероз”, установленным в соответствии с диагностическими критериями 1998 г., и
прогрессирующими СЭГА (увеличение размеров опухоли подтверждалось двумя и более МРТ-исследованиями), однако без кистозных изменений в головном мозге или декомпенсированной гидроцефалии. Эверолимус применяли ежедневно внутрь в начальной дозе 3 мг/м², которая в последующем могла быть модифицирована до достижения концентрации препарата в плазме крови
5–15 нг/мл. Эффективность оценивали по изменению объема СЭГА через 6 месяцев терапии препаратом (с централизованным пересмотром данных МРТ-исследований). Кроме того, оценивали влияние препарата на частоту судорожных приступов, качество жизни, нейрокогнитивную функцию.
Всего с января 2007 по декабрь 2008 г. в исследование были включены 28 пациентов в возрасте от 3 до 34 лет, из них 22 пациента были моложе 18 лет. Средний возраст больных в исследовании составил 11 лет. При оценке объема опухоли после 6 месяцев терапии было показано, что опухоль уменьшилась не менее чем на 30 % у 21 (75 %) пациента, более чем на 50 % – у 9 (32 %). Отмечено, что наиболее быстрое уменьшение объема опухоли регистрировалось в первые 3 месяца терапии, при последующем продолжении лечения эффект сохранялся или усиливался. Уменьшение общего объема опухолей в исследовании было статистически достоверным (р
1. Verdecchia M, Bombardieri R, Curatolo P.
Diagnostic Criteria and evoluation of patients with
tuberous sclerosis complex. In: Neurocutaneous
syndromes in children. Ed. by Curatolo P, Riva D.
John Libbey Eurotext, 2006:81–90.
2. Whittemore VH. The history of Tuberous Sclerosis
Complex. In: Tuberous sclerosis complex.
Genes, Clinical features and therapeutics. Ed.
by Kwiatkovski DJ, Whittemore VH, Thiele EA.
Wiley-Blackwell, 2010:3–9.
3. Gomez MR. History of Tuberous Sclerosis
Complex. In: Tuberous Sclerosis Copmplex. Ed.
by. Gomez MR, Sampson JR, Whittemore VH.
Oxford University Press, 1999:3–9.
4. Curatolo P. Historical background. In: Tuberous
Sclerosis complex: From Basic Science
to Clinical Phenotypes. Mac Keith Press,
2003:1–10.
5. Napolioni V, Moavero R, Curatolo P. Recent
advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis
Complex. Brain and Dev 2009;31:104–13.
6. Krueger D, Care M, et al. Everolimus for
Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in
Tuberous Sclerosis Complex. New Eng J Med
2010;363:1801–11.
7. Franz D, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin
causes regression of astrocytomas in tuberous
sclerosis complex. Anals of Neurology
2006;59(3):490–98.
8. Jozwiak S, Perek-Polnik M, Kotulska K, et al. Eur
Journal of Neurology 2011;70:09.6–870.
9. 19. Mantignoni G, Amin M. Angiomyolipoma.
In: Pathology and Genetics of Tumours
of the Urinary System and Male Genital
Organs Ed. By Eble J, et al. IARC Press,
2004:65–9.
10. Bissler J, McCormack F, et al. Sirolimus for
angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex
or Lymphangioleiomyomatosis. New Eng J Med
2008;358:140–51.
11. Davies M, de Vries P, Johnson P, et al.,
Sirolimus Therapy for Angiomyolipoma
in Tuberous Sclerosis and Sporadic
Lymphangioleiomyomatosis: a Phase 2 Trial. Clin
Cancer Res 2011;17(12);4071–81.
Об авторах / Для корреспонденции
Дорофеева М.Ю. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России
Белоусова Е.Д. – д.м.н, профессор, заведующая отделом психоневрологии и эпилептологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, Москва
Вы используете устаревший веб-браузер. Пожалуйста, обновите его.
Если вы хотите поддержать общественное здоровье, вы должны образовывать людей. А начинать надо с женщин, потому что они борются за здоровье своих детей. Чарли Мэйо
Туберозный склероз - это генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы.
Опухоли, постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, нарушают функции органов, иногда приводя к фатальным последствиям. Это – хроническое прогрессирующее жизнеугрожающее заболевание, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.
Частота ТС в популяции составляет 1:10000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям.
Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.
Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия 1 первичного признака, или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference).
Субэпендимальные узлы (СЭУ) встречаются у 95-98 % больных ТС. Они множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы, бессимптомные. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберов и субэпендимальных узлов. Число туберов (8 и более) являются фактором риска манифестации эпилепсии в первые два года жизни.
Поражение белого вещества головного мозга, радиальные миграционные тракты, встречаются у 30-95% больных ТС. Представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, соответствуют миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза, являются эпилептогенными зонами.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) встречаются с частотой 5-20%. СЭГА – опухоль у больных с ТС, расположенная у отверстия Монро, более 5 мм в диаметре, с подтвержденным ростом, накапливающая контрастный препарат (Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management. 12 March 2012, Rome, Italy).
СЭГА представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными.
Нарушение обучения встречаются у 50% больных ТС (у 30% глубокая и выраженная степень умственной отсталости, развивается у пациентов с дебютом эпилепсии на первом году жизни). Нарушения поведения - аутизм (возникает после инфантильных спазмов у 45% пациентов), агрессия и/или аутоагрессия у 13% больных ТС. Гиперактивность характерна для 50% больных ТС. Нарушения сна встречаются у 60% больных ТС в виде проблем с засыпанием, частыми и ранними пробуждениями, сомнамбулизмом.
2. Кожные изменения. При ТС представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками “шагреневой кожи”, околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос.
3. Поражение сердца при ТС. Рабдомиомы относятся к гамартомам, опухолевидным узловым образованиям, представляющим собой тканевую аномалию развития, возникающую в связи с неправильным формированием эмбриональных тканевых комплексов. Рабдомиомы характеризуются смешанным интраэкстрамуральным (глубоко проникая в миокард желудочков) или экстрамуральным ростом. По размерам рабдомиомы варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Наибольшие размеры, как абсолютные, так и относительные, свойственны рабдомиомам в неонатальном периоде. Опухоль не имеет капсулы, что в случае необходимости затрудняет их резекцию. Эти неоплазмы никогда не малигнизируются и не метастазируют.
По количеству рабдомиомы могут быть в виде единичного узла (редко) или множественными (45-92%). Преобладающее большинство детей (50-80%) с ТС и рабдомиомами сердца, документированными при рождении, не имеют клинических проявлений со стороны сердца. Клинические симптомы рабдомиом у детей различны в зависимости от возраста, относительных размеров и локализации опухоли. Основные симптомы - сердечная недостаточность (в 5.4% случаев), предсердные и желудочковые аритмии (23%) и блокады сердца, шумы (14.9%), жидкость в перикарде, кардиомегалия.
4. Офтальмологические проявления ТС. Гамартомы сетчатки при ТС определяются более чем у 50% больных. Встречаются как одно-, так и двусторонние гамартомы. Билатеральные поражения отмечаются примерно у половины пациентов. Обнаружить гамартомы у детей с ТС можно уже в первые дни жизни.
У большинства больных гамартомы существуют бессимптомно и не претерпевают изменений в течение жизни или постепенно регрессируют. У пациентов с крупными гамартомами могут определяться дефекты в поле зрения.
Редко у больных с гамартомами сетчатки развиваются осложнения, сопровождающиеся снижением зрения: субретинальная экссудация, макулярный отек, кровоизлияния в стекловидное тело, неоваскулярная глаукома. Чаще такие осложнения отмечены у больных с гамартомами 1 типа. В некоторых случаях астроцитарные гамартомы сетчатки могут имитировать хориоретинит.
5. Поражение почек при ТС. Патология почек, как правило, прогрессирующая, ведет к формированию хронической почечной недостаточности, занимающей второе место в смертности при ТС после патологии нервной системы. Типичным поражением почек служат солидные образования – ангиомиолипомы и кисты почек. К редким видам патологии относятся онкоцитома, почечно-клеточный рак, а также неопухолевые заболевания: нефролитиаз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, сосудистые дисплазии, мезангио-капиллярный гломерулонефрит.
Ангиомиолипомы почек (АМЛ) являются наиболее частой патологией почек при ТС, выявляющейся у около 75% детей и 80% взрослых при ультразвуковом исследовании. АМЛ состоят из вариабельных количественно эндотелиальных, гладкомышечных клеток и жировой ткани. АМЛ представляют собой доброкачественные опухоли, они редко выявляются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5-10 лет. У большинства больных АМЛ бывают множественными, в процессе роста почти сливаются друг с другом, так что при обследовании бывает трудно различить АМЛ от нормальной почечной паренхимы. Размеры АМЛ могут достигать 30 сантиметров; редко отмечается прорастание АМЛ в окружающие ткани. Почечные АМЛ ассоциируются с двумя типами повреждений:
Первый тип повреждений связан с острым жизнеугрожающим состоянием – ретроперитонеальным кровотечением со всеми признаками внутренней кровопотери. Как правило, производится частичная или тотальная нефрэктомия. Риск кровотечения из АМЛ составляет 25-50%, коррелирует с диаметром опухоли 4-5 см и более, прямо пропорционален размерам АМЛ и содержанию в них микро- и макроаневризм.
Второй тип повреждений связан с конгломерацией нескольких АМЛ, инфильтративным ростом их в окружающую ткань, сдавлением паренхимы, что приводит к постепенному бессимптомному формированию хронической почечной недостаточности, а также к нарушению уродинамики, инфекции мочевой системы и редко к тромбозу почечной вены.
Кисты почек при ТС определяются в 20-45% случаев. Они могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают как единичными, так и множественными. У большинства пациентов кисты невелики по размерам и не представляют значительного риска для здоровья. Однако в 2-5% случаев у больных имеет место изменения, аналогичные таковым при аутосомно-доминантной поликистозной болезни. Это связано с делецией генов ТSC2 и PKD1, расположенных на коротком плече 16 хромосомы и непосредственно примыкающих друг к другу. При этом патология почек проявляет себя в более раннем возрасте, может быть диагностирована пренатально при УЗИ плода и протекает более тяжело, чем при аутосомно-доминантной поликистозной болезни, связанной только с мутацией гена PKD1. Кисты интенсивно растут, достигая 5 см и более в диаметре, приводя к артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности уже к подростковому возрасту.
6. Поражение желудочно-кишечного тракта, эндокринной и костной систем при ТС.
Изменения в органах желудочно-кишечного тракта при ТС разнообразны, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени, селезенки, поджелудочной железы и прямой кишки.
Наиболее типичными нарушениями, выявляемыми при исследовании полости рта, являются узловые опухоли, фибромы или папилломы. Главным образом они локализуются на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочки щек, спинке языка и небе.
Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных с ТС. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе, в среднем по 3 углубления на каждый зуб. Преимущественных зон локализации данных дефектов не определяется. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие ямочки, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; ямочки в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в эмали зубов, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре.
При туберозном склерозе у 25% больных в печени появляются одиночные или множественные ангиомиолипомы и липомы. В поджелудочной железе ангиомиолипомы выявляются реже.
Изменения в кишечнике при туберозном склерозе проявляются главным образом ректальными полипами, которые встречаются, по данным разных авторов, в 50-78% случаев. Как правило, ректальные полипы выявляются у больных старше 20 лет. Клинически они бессимптомны и лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации. В большинстве случаев ректальные полипы выявляются при пальцевом исследования прямой кишки и с помощью инструментальных методов исследования (ректороманоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Полипы при ТС обычно прогностически благоприятны.
Дисфункция желез внутренней секреции возникает вследствие роста опухолей. Наиболее часто при ТС обнаруживается патология надпочечников, проявляющаяся чаще всего ангиомиолипомами (у 25% больных). Реже встречаются одиночные или множественные аденомы коры надпочечников. Патология костной системы встречается у 40-50% больных ТС и проявляется участками склероза костей свода черепа, чаще в лобной или теменной костях. Они обыкновенно выявляются после десятилетнего возраста, представляют собой образования округлой формы, размером 0,2-2 см. Схожие образования выявляются в телах позвонков и тазовых костях с тенденцией к расположению у крестцово-подвздошного сочленения. Участки склероза, расположенные диффузно по периферии тазовых костей, имеют плохо очерченные границы, вследствие чего, могут быть ошибочно приняты за метастазы остеобластомы.
Патологические образования, связанные с туберозным склерозом, в костях конечностей отличаются от образований в других частях скелета и представлены участками кистозного разрежения и часто сочетаются с периостальной (надкостничной) дополнительной новой костью. Кистозные образования преимущественно встречаются на руках и выявляются на фалангах пальцев в раннем детском возрасте. Наоборот, периостальные дополнительные кости появляются в зрелом возрасте и встречаются чаще на плюсневых костях, чем на пястных костях. Они плотные, солидные и имеют характерный волнистый контур.
Поражение ребер и длинных трубчатых костей для ТС не характерно.
7. Поражение легких при ТС.
Среди лиц с ТС лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ) обнаруживают в 30-40% случаев. Встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но описаны единичные случаи ЛАМ, ассоциированного с ТС, у мужчин и детей. ЛАМ является третьей причиной смерти при туберозном склерозе после изменений почек и опухолей головного мозга. В зависимости от степени выраженности и распространения заболевания, макроскопически изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. Кистозные изменения в легких могут сопровождаться изменениями в подмышечных лимфатических узлах с формированием кист с жидкостным содержимым. Лимфангиолейомиоматоз гистопатологически характеризуется кистами и пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток.
ЛАМ проявляется прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами, накоплением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья.
Профилактика. В мировой практике профилактика заболевания сводится к пренатальной диагностике ТС. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребенка составляет 2%, при наследственном – 50%. Поэтому при подозрении на наследственный характер ТС (при наличии подозрения или подтвержденного диагноза ТС у будущей матери, отца или родственников) генетическую диагностику ТС необходимо проводить еще при планировании беременности. Подтверженный наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. Также при подозрении на ТС у плода рекомендуется проведение ЭхоКГ на сроках 20-24 недель беременности для исключения рабдомиомы сердца.
Терапия
Пренатальная диагностика туберозного склероза — новые возможности в развитии перинатальной неврологии в Украине
Версия для печати
Туберозный склероз, рабдомиома, пренатальная диагностика, дети.
Согласно классификации мальформаций развития коры, туберозный склероз относится к группе врожденных пороков, возникающих вследствие нарушений нейрональной пролиферации и дифференциации. В 3–4 месяца внутриутробного развития происходит закладка и других тканей организма. Следовательно, воздействие патогенного фактора или реализация генной мутации на этом этапе вызывает повреждение нескольких органов, что может быть определено при ультразвуковом обследовании беременной. Пренатально заподозренная патология позволяет избрать правильную тактику ведения родов, организовать пристальное наблюдение за состоянием ребенка с первых дней его жизни и своевременно назначить необходимую терапию.
В результате многолетних исследований в 1998 году Согласительной комиссией по туберозному склерозу были приняты диагностические критерии данного заболевания. Для постановки диагноза необходимо наличие 3 признаков: полиморфных припадков, резистентных к медикаментозной терапии, изменений со стороны кожи и прогрессирующей задержки психоречевого и двигательного развития [2, 9].
В настоящее время туберозный склероз, или болезнь Бурневилля, относят к генетически детерминированным заболеваниям. Отмечается два варианта поражения генов. Первый вариант туберозного склероза развивается при мутации гена, расположенного в хромосоме 9q34 — в участке 34 длинного плеча хромосомы 9 (туберозный склероз 1-го типа — TSC1, кодирует белок гамартин, открыт в 1987 году), второй — в связи с мутацией другого гена на хромосоме 16р13 — в участке 13 короткого плеча хромосомы 16 (туберозный склероз 2-го типа — TSC2, кодирует белок туберин, открыт в 1992 году) [11, 38]. Известно, что мутация перечисленных генов является основой для развития гиперпластических процессов в связи со снижением синтеза белков гамартина и туберина, которые в норме подавляют опухолевый рост в организме и недостаточно вырабатываются у больных с туберозным склерозом. Мозаицизм туберозного склероза встречается тогда, когда только часть клеток организма пациента содержит мутации в генах TSC1 или TSC2. Пациенты с мозаичным генотипом могут иметь полный спектр симптомов туберозного склероза [31]. Существуют исследования по сравнению спорадических случаев мутации в гене TSC1 и спорадических случаев мутации в гене TSC2. В частности, в последнем случае отмечалась тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 могут передаваться и ассоциироваться с умеренной клинической картиной заболевания [40].
Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу с варьирующей экспрессивностью и почти 100% пенетрантностью. Как спонтанная мутация заболевание встречается в 60–70 % случаев (ни один из родителей не имеет данной патологии); при наличии туберозного склероза у одного из родителей вероятность его возникновения у ребенка составляет 50 % [5, 30, 33].
Трудно судить о частоте заболевания туберозным склерозом, так как в клиниках основным диагнозом зачастую выступает симптоматическая эпилепсия или задержка развития. Согласно оценкам экспертов, туберозный склероз отмечается у 2 миллионов человек во всем мире, с одинаковой частотой во всех расах [5, 30, 33, 39].
Она выше у детей, составляя максимум у не достигших 5-летнего возраста. Границы диапазона распространенности заболевания в детстве варьируют от 1 на 6800 до 1 на 17 300 [39].
Среди наиболее распространенных причин смерти у больных с туберозным склерозом следует выделить эпилептический статус, бронхопневмонию и почечную недостаточность [34].
Данная патология характеризуется бугорковоподобными разрастаниями в веществе головного мозга, а также в коже, почках, глазах, легких, сердце, костях. Вероятной причиной опухолеобразования считается трансформация ряда клеточных элементов в так называемые РЕС-клетки (эпителиоидные мышечные клетки), характерной чертой которых являются нарушения митохондриального аппарата [24]. Характерные новообразования и изменения кожи лица, туловища, конечностей и глазного дна могут быть учтены при начальной диагностике [35].
Классической клинической триадой туберозного склероза являются припадки судорог, умственная отсталость и специфическая сыпь на лице [30, 33].
Частота эпилептических припадков при туберозном склерозе варьирует от 70 до 90 %. Встречаются разные типы эпиприпадков, и выявлена их определенная зависимость от возраста больных. Например, инфантильные спазмы являются более характерными для детей первого года жизни, парциальные припадки теменно-затылочной локализации возникают у детей до 2-летнего возраста, а позднее возникают припадки с локализацией очага в височной и лобной областях. У большинства пациентов с генерализованными припадками данные ЭЭГ и видеомониторинга выявляют фокальное или мультифокальное начало припадков. У многих больных наблюдается корреляция электроэнцефалографического очага с мальформациями коры (бугорками), выявляемыми при нейровизуализации [3, 5, 7, 23, 33].
Умственная отсталость различной степени выраженности выступает вторым по частоте клиническим проявлением при туберозном склерозе, отмечается у 50–85 % пациентов. В 2/3 случаев интеллектуальная недостаточность является глубокой (IQ Список литературы
Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
Авторы: М.Ю.ДОРОФЕЕВА, к.м.н., О.В.САХАРОВА, к.м.н., отдел психоневрологии и детской эпилептологии, МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава
Туберозный склероз является генетически обусловленным заболеванием с широким спектром клинических проявлений. Данный недуг часто манифестирует в раннем возрасте и проявляется эпилептическими приступами (инфантильными спазмами), возникающими вследствие аутизма и ограничения интеллектуальных возможностей.
Изменения головного мозга при туберозном склерозе включают корковые туберы, субэпендимальные узлы (СЭУ), гетеротопии белого вещества головного мозга, субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА).
Туберозный склероз – аутосомно-доминантное заболевание с очень высокой пенетрантностью, однако лишь у 20% пациентов есть семейная история болезни.
*PKD – policystic kidney disease type 1, поликистоз почек 1 типа; mTOR-S6K – mammalian target of rapamycin, мишень рапамицина млекопитающих, серин-треониновая киназа, S6K – киназа рибосомального белка р70S6, эффекторный белок mTOR; GAP – GTP-asе activating protein, белок, активирующий ГТФ-азу.
Для опухолевой трансформации необходимо два генетических события. При наследственной форме заболевания спорадическая мутация напрямую приводит к формированию опухолевого фенотипа. При спорадическом заболевании для опухолевой трансформации необходимы два генетических события, по одному в каждой копии генов.
Гамартин и туберин. Белки-продукты генов TSC1/TSC2 гамартин и туберин взаимодействуют с образованием гетеродимера и экспрессированы в схожих клетках в различных органах, в т.ч. в почках, головном мозге, легких и поджелудочной железе [5]. В настоящее время не установлена точная внутриклеточная локализация гамартина и туберина. В большинстве исследований определялось диффузное распределение гамартина и туберина в цитоплазме, а также в аппарате Гольджи и ядре [6, 7]. Остается неясным, как подобное распределение связано с типом клеток или фазой клеточного цикла. Структура белков-продуктов генов TSC1/TSC2 гамартина и туберина представлена на рисунке 2.
Взаимодействие гамартина и туберина критично для различных стадий развития ЦНС, включая морфогенез, адгезию и миграцию клеток, их предопределенное детерминирование. Мутации в генах туберозного склероза влияют на предшественников нервной системы в период 7–20 недель внутриутробного развития, что может выражаться в прекращении разделения клеток, аномальной клеточной дифференцировке, нарушении контроля размера клеток и аномальной миграции клеток [8].
(а) Гамартин (кодирован геном TSC1) – белок с молекулярной массой 130 kDa, содержащий 1164 аминокислоты. Взаимодействует с туберином аминокислотами 302–430 и с эзрин-радиксин-моэзином аминокислотами 881–1084. Подвергается фосфорилированию CDK1/циклин В1 по остаткам Т417, S584 и Т1047 и GSK3β по остаткам Т357 и Т390.
(b) Туберин (кодирован геном TSC2) – белок с молекулярной массой 200 kDa, содержащий 1 807 аминокислот. Взаимодействует с гамартином аминокислотами 1-418. Домен GAP (GTPase activating protein) специфичен к Rheb. Адаптировано по [1].
Роль сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR и ERK в патогенезе туберозного склероза. Первые экспериментальные исследования функции гамартина и туберина были проведены на мухах-дрозофилах. Биохимические исследования показали, что туберин подвергается прямому фосфорилированию протеинкиназой В (PKB), или АКТ, по остаткам S939 и T1462. Комплекс гамартин/туберин работает выше мишени рапамицина млекопитающих mTOR, серин-треониновой киназы, усиливающей рост и пролиферацию клеток путем фосфорилирования двух эффекторных белков p70S6K и 4E-BP1.
Мишень рапамицина млекопитающих mTOR – серин-треониновая киназа, ответственная за инициацию трансляции мРНК и синтез белков в рибосомах, необходимых для пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла и клеточного метаболизма. В качестве сигналов, регулирующих активность киназы mTOR, выступают различные внешние стимулы: питательные вещества, факторы роста и т.д. В клетке белки-эффекторы mTOR, p70S6K отвечают за биогенез в рибосомах через фосфорилирование рибосомального белка S6. Белок 4E-BP1 связывается с eIF4E и подавляет 5’ cap – зависимую трансляцию мРНК. [9]. В 2003 г. Rheb был идентифицирован как мишень активируемого ГТФ-азой GAP-белкового домена гена туберина TSC2 (GAP – GTPase activating protein). Rheb относится к семейству белков Ras и играет в клетке двойную роль: активирует путь mTOR и ингибирует B-Raf.
Позже были описаны мутации GAP-домена, приводящие к снижению GAP-активности [10], что является подтверждением GAP-активности туберина как его основной физиологической функции. Выявляемые при туберозном склерозе мутации в TSC2 могут приводить к нарушению связывания гамартина с туберином, в результате чего снижается GAP-активность туберина, что также подтверждает необходимость связывания с гамартином для функционирования туберина в качестве GAP [11]. Эти данные согласуются со сходством клинической картины при TSC1 или TSC2 ассоциированном заболевании.
Ключевую роль в патогенезе различных злокачественных новообразований играет избыточная активация mTOR.
В стимуляции mTOR участвуют инсулиноподобный фактор роста и его рецепторы, семейство рецепторов эпидермального фактора роста и их лиганды, рецепторы факторов роста эндотелия и их лиганды, эстрогены и рецепторы эстрогенов, белки RAS, ABL, AMPK, которые запускают реакции с участием киназ PI3K и Akt (PKB) и белков Raf/Ras.
Избыток питательных веществ и факторов роста приводит к активации передач сигнала в каскаде PI3K/Akt/mTOR и в результате стимулирует рост и пролиферацию клеток. Каскад PI3K/Akt/mTOR является важным регулятором роста и выживания клеток. Несмотря на разнообразие митогенных сигнальных путей, в клетках PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь играет роль единого универсального механизма передачи пролиферативного сигнала на аппарат трансляции, ответственного в клетках за интеграцию пролиферативных стимулов и одновременную активацию трансляции. Активация mTOR приводит к усилению синтеза белка через фосфорилирование p70S6K и 4E-BP1. Под действием инсулина и других факторов роста некоторые киназы, в т.ч. Akt/PKB, фосфорилируют туберин (TSC2), что приводит к подавлению его GAP-активности и активации mTOR. Фосфорилирование гамартина (TSC1) CDK1 также является негативным регулятором активности комплекса гамартин/туберин. Инактивация B-Raf происходит независимо от mTOR: Rheb напрямую связывает и подавляет активность киназы B-Raf [12].
Постоянная или временная экспрессия туберина повышает фосфорилирование участков р42/44 митоген-активированной протеинкиназы MAPK. В норме эти два противоположных эффекта уравновешивают друг друга, лимитируя таким образом способность Rheb индуцировать опухолевый рост в клетках, экспрессирующих B-Raf, и объясняя тот факт, что большинство опухолей при туберозном склерозе доброкачественные. Ингибиторы mTOR – гомолог фосфатазы и тензина PTEN, белки – продукты генов TSC1/TSC2 туберин и гамартин. Ингибирующее действие гамартина на киназу mTOR опосредовано протеинкиназой В (АКТ), фосфорилирующей этот белок. Еще один ингибитор mTOR – белок LKB1 – осуществляет энергозависимую регуляцию TSC [17, 18]. Роль комплекса гамартин/туберин как центрального регулятора пути сигнальной трансдукции PI3K/Akt/mTOR при туберозном склерозе представлена на рисунке 3.
Ключевую роль в патогенезе различных злокачественных новообразований играет избыточная активация mTOR. Гены TSC1/TSC2 в норме функционируют как классические гены-супрессоры опухолевого роста, а потеря функции этих генов лежит в основе развития туберозного склероза и повышает риск развития ряда злокачественных опухолей, в т.ч. почечно-клеточного рака, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы. С потерей функции генов TSC1/TSC2 повышается способность опухолей к прогрессированию и метастазированию.
Некоторые исследователи выявили гиперфосфорилирование внеклеточной киназы, регулируемой внешними факторами – ERK, в клеточных линиях неоплазм туберозного склероза: СЭГА, СЭУ, AMЛ, ЛAM, ногтевых фибром, а также в мышиных саркомах. Активированная ERK может играть важную роль в прогрессии опухолей. В эксперименте нефосфорилированная ERK подавляла туморогенный потенциал клеточных линий и рост опухолей, ассоциированных с мутированным статусом TSC. Классическим представителем группы ERK является митоген-активированная протеинкиназа МАР2К. В доклинических исследованиях показано, что ингибирование ERK при СЭГА носит МАРК-независимый характер. В опухолях ингибировать ERK может ингибитор циклинзависимой киназы (CDK) 2А. Активация ERK при отсутствии гетерозиготности при туберозном склерозе может возникать вследствие активации тирозиновых киназ рецепторов факторов роста, в т.ч. brc-abl тирозинкиназы (ABL), тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста β. Накопленные данные позволяют предполагать, что гиперактивация ERK может быть триггером образования ассоциированных с туберозным склерозом опухолей [16]. Однако образование опухолей – многоступенчатый процесс, который нельзя объяснить только одним механизмом. В связи с этим будущие исследования позволят ближе подойти к пониманию патогенеза туберозного склероза.
После воздействия факторов роста комплекс гамартин/туберин подвергается фосфорилированию; активность белка GAP, активирующего ГТФ-азу, снижается. Под воздействием стимулирующих сигналов (гипоксия, снижение запаса питательных веществ и энергии) GAP-активность возрастает, комплекс активирует Rheb, активирующий в свою очередь киназу mTOR, которая играет ключевую роль в трансляции белков, таких как c-Myc и орнитиндекарбоксилазы, и участвует в контроле клеточного цикла. mTOR образует связи между субъединицей mTORC1 (Raptor) и GβL и через эффекторные белки S6K и 4Е-ВР1 инициирует трансляцию белка и контролирует биогенез в рибосомах. Питательные вещества могут поддерживать трансляцию через киназу PI3KIII и протеинкиназу В (PI3K/Akt), что приводит к фосфорилированию mTOR и активации трансляции и биогенеза. Гены TSC1/TSC2 могут также взаимодействовать с белками ERα, кальмодулином, р27, SMAD2, 14-3-3, РАМ.
Адаптировано по: [17].
Условные обозначения:
4Е-ВР1 – белок 1, связывающий фактор инициации трансляции эукариот 4Е;
АКТ – протеинкиназа В;
АМРК - протеинкиназа, активированная АМФ;
CDK1 – циклинзависимая киназа 1;
ERK – внеклеточная протеинкиназа, регулируемая внешними сигналами;
GβL - β-субъединица G-подобного белка;
GSK3β – киназа 3β синтеза гликогена;
РАМ – белок, ассоциированный с-Myc;
PI3KIII – фосфатидилинозитол-3-киназа;
REDD1 – ответ на регуляцию развития и повреждения ДНК;
RHEB – гомолог RAS, определяемый в большом количестве в головном мозге;
RSK1 – рибосомальная S6 киназа 1;
S6K1 – киназа, активирующая S6-субъединицу в рибосомах.
В таблице 2 представлена предположительная связь между мутациями и фенотипическими проявлениями туберозного склероза.
В зависимости от генетических изменений туберозный склероз имеет следующие нейрофизиологические особенности [14]:
1) при потере функции TSC1/TSC2 в нейронах гиппокампа наблюдаются увеличение размеров тел нейронов, аномалии корешков дендритов, усиление глутаматэргической нейротрансмиссии;
2) экспрессия ионотропных рецепторов к глутамату iGluR наблюдается в аномальных клетках тубер, постоянная экспрессия ионотропных рецепторов к глутамату iGluR ассоциирована с состоянием гипервозбуждения;
3) повышение уровня внеклеточного глутамата может приводить к гибели нейронов, нарушениям глутаматэргической физиологии синапсов, нарушениям в поведении и способности к обучению;
4) потеря функции TSC1 в астроцитах и нейронах (по результатам экспериментального исследования в мышиной модели) ведет к развитию аномалий организации головного мозга, спонтанной судорожной активности, повышенной нейрокортикальной возбудимости;
5) мутации аллелей TSC1 +/-, TSC2 +/- (по результатам экспериментального исследования в мышиной модели) ассоциированы с наличием дефектов социального поведения и когнитивными расстройствами при отсутствии церебральной патологии и спонтанных судорожных приступов.
На рисунке 4 представлена схема предположительной патогенетической роли потери функции белкового комплекса гамартин/туберин.
Несмотря на значительные достижения в исследовании туберозного склероза, до сих пор неясно, как связаны между собой мутации TSC1 и TSC2 и клинические проявления заболевания. Два наиболее необычных фенотипа при туберозном склерозе: способность доброкачественных клеток, несущих мутации в TSC1 и TSC2, метастазировать, что клинически проявляется лимфангиолейомиоматозом легких, и способность клеток, несущих мутации в TSC1 и TSC2, к дифференцировке в ангиомиолипомах почек в трех направлениях (сосуды, гладкие мышцы, жировая клетчатка) [1].
Подпись под рисунком. Спорадические мутации, возникающие на ранних этапах деления эмбриона, приводят к формированию смешанной популяции генетически различающихся клеток. В зависимости от распределения мутированных клеток между трофобластом и эмбриобластом мутации могут в разной степени влиять на различные органы. Адаптировано по: [16].
Патогенетические подходы к терапии туберозного склероза. Развернувшиеся в последние десятилетия активные исследования механизма опухолевой трансформации привели к идентификации ряда сигнальных путей, ответственных за регуляцию пролиферации опухолевых клеток. Инициируемые ростовыми факторами, гормонами или цитокинами такие сигнальные пути, как правило, начинаются с тирозинкиназного каскада и заканчиваются активацией различных семейств транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию генов клеточного деления. Выявление таких активированных при канцерогенезе сигнальных путей и подавление их активности является одной из актуальных задач современной системной таргетной терапии. Описание ключевой роли в патогенезе туберозного склероза каскада передачи сигналов PI3K/Akt/mTOR, ответственного за интеграцию пролиферативных стимулов и активацию трансляции белков, позволило спланировать и начать клинические исследования по изучению эффективности ингибиторов mTOR в качестве препаратов патогенетической терапии туберозного склероза.
Рапамицин, медиатор синтеза белков, является ингибитором пути сигнальной трансдукции mTOR и имеет прямое влияние на нейрофизиологические процессы [19, 20]. Также рапамицин влияет на медиированное mTOR подавление трансляции через рецепторы к глицину и ɣ-аминобутировой кислоте (GliR/GABA-R). Доклинические исследования на мышиных моделях и ранние клинические исследования рапамицина и его активного аналога эверолимуса (RAD001) продемонстрировали их потенциальную терапевтическую значимость при туберозном склерозе. Рапамицин и эверолимус (RAD001) оказались высокоспецифичными и эффективными в отношении ингибирования пути Akt/mTOR, а также оказывали терапевтическое воздействие в отношении размеров и миелинизации нейронов (в мышиных моделях). Результаты исследований убедительно показали терапевтические возможности рапамицина и эверолимуса в лечении туберозного склероза, в т.ч. ассоциированных с TSC заболеваний головного мозга и инфантильных спазмов. Ингибиторы mTOR могут нормализовать нарушенную при потере функции генов туберозного склероза активность киназы mTOR; аналоги рапамицина могут быть эффективны в лечении различных вариантов туберозного склероза, в т.ч. SEGA, кожных изменений, ЛAM, AMЛ, почечно-клеточного рака и поликистоза почек, а также связанных с TSC эпилепсии, умственной отсталости и аутизма [14].
В клиническом исследовании I–II фазы (NCT00411619 ClinicalTrial.gov) была оценена эффективность и безопасность эверолимуса для лечения ассоциированных с туберозным склерозом гигантоклеточных астроцитом головного мозга у пациентов старше 3 лет (n = 28). В исследование включали пациентов старше 3 лет с диагнозом туберозного склероза, установленного в соответствии с модифицированными критериями Гомеса или позитивными генетическими тестами, и прогрессирующими СЭГА (рост размеров опухоли был подтвержден серией не менее двух МРТ-исследований), однако без кистозных изменений в головном мозге или декомпенсированной гидроцефалии. Эверолимус назначали ежедневно внутрь в начальной дозе 3 мг/м², которая могла быть модифицирована до достижения концентрации препарата в плазме 5–15 нг/мл. Эффективность лечения оценивали по изменению объема опухоли СЭГА через 6 месяцев терапии препаратом (с централизованным пересмотром данных МРТ-исследований). Также оценивали влияние препарата на частоту судорожных приступов, качество жизни, нейрокогнитивную функцию. Всего с января 2007 г. по декабрь 2008 г. в исследование было включено 28 пациентов. Средний возраст больных в исследовании составил 11 лет (3–34), 22 пациента были моложе 18 лет. Генотипирование было проведено у 22 пациентов (54%); мутации в TSC1 выявлены у 4 больных, TSC2 – у 10 больных, у 1 больного не было обнаружено мутаций в обоих генах. При оценке объема опухоли после 6 месяцев терапии было показано, что у 21 пациента (75%) опухоль уменьшилась не менее чем на 30%, у 9 пациентов (32%) отмечено уменьшение объема опухоли более чем на 50%.
Отмечено, что наиболее быстрое уменьшение объема регистрировалось в первые 3 месяца терапии, а при продолжении лечения эффект сохранялся или усиливался. Уменьшение общего объема опухолей в исследовании было статистически достоверным (р
Читайте также: