Контролируя процесс доставки и высвобождения лекарственных средств можно обеспечить

Обновлено: 30.06.2024

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

Физические методы	Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее
Химические методы	Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем
Технологические методы	Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование
Применение таргетных инновационных препаратов	Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
восковые матрицы;
полимерные матрицы и т. д.

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Кишечнорастворимые оболочки

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Осмотические системы

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
размер 600–1000 мкм;
строго выверенная дозировка лекарственного вещества.

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

Нифедипин
Верапамил
Дилтиазем
Фелодипин
Метопролол
Индапамид
Изосорбида динитрат
Триметазидин
Пентоксифиллин
Кларитромицин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота
Гликлазид
Диклофенак
Трамадол

Нифедипин
Изосорбида мононитрат

Нифедипин

Нифедипин
Дилтиазем
Метопролол
Изосорбида мононитрат

Верапамил

Нифедипин
Доксазозин
Глипизид
Гидроморфин

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

Презентация на тему: " Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ." — Транскрипт:

1 Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

2 За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений. 1. Традиционные лекарственные формы это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов летворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением. 2. Пролонгированные лекарственные форм это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексом- образовательном, масляные растворы и др. Они медленно высвобож дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме. 3. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.

3 Для лекарственных форм третьего поколения характерны: непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель до нескольких месяцев); возможность выбора скорости высвобождения ЛВ; возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход; лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

4 Лекарственные формы третьего поколения делят на две группы: 1 системы-резервуары с программным высвобождением лекарственных веществ (С-1); 2 системы для направленной доставки лекарственных веществ (С-2).

5 Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов, содержат определенное количество лекарственных веществ, высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из 4-х основных компонентов: резервуар для лекарственных веществ; прибор для контроля за поступлением ЛВ; источник энергии; элемент связи с биологической системой

6 С-2 системы направленной доставка ЛВ создают хорошие перспективы в области лекарственной терапии, связанной с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу (ткани )-мишени. Данные системы позволяют значительно снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около 90% применяемых лекарственных средств не достигают цели), снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств. С-2 это липосомы, наночастицы, навокапсулы. С помощью специальных систем ЛВ может быть доставлено: в заданный орган (легкие, печень); специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и органы); в специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму и т. д.).

7 Терапевтическими системами (ТС) называются приспособления или дозированная лекарственная форма, высвобождающая лекарственную субстанцию с запрограммированной скоростью через определенные промежутки времени.

8 В зависимости от пути введения ТС можно классифицировать на системы: пероральные; трансдермальные; внутриглазные; внутриполостные (внутриматочные, ректальные ц др.); имплантационные (силиконовые); инфузионные. Доставка лекарств в заданную область организма протекает в несколько стадий: высвобождение ЛВ из системы; высвобождение ЛВ из системы; диффузия в локальный кровоток; диффузия в локальный кровоток; транспортировка к органу. транспортировка к органу.

9 Пероральные ТС Пероральные ТС Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим насосом. На высвобождение ЛВ здесь влияют такие факторы: природа вспомогательных веществ; соотношение количества полимера и ЛВ; форма матричной таблетки; наличие оболочки. В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

10 Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляющих компонентов матрицы, количеством легкорастворимых веществ преобразователей. В качестве преобразователей используют натрия хлорид, ПЭГ и др.

13 Глазные терапевтические системы ГТС самое современное технологическое достижение в создании лекарств продленного действия, применяющихся при лечении различных заболеваний глаз. Преимущества: точность дозирования, колеблющаяся во времени +20%; исключение попадания в глаза ВВ, которые обычно входят в состав глазных капель; стабильность рН слезной жидкости; обеспечение длительного действия во времени; снижение числа введений до одного раза в неделю; снижение расхода вещества.

14 Рис.2. Схема строения диффузионной терапевтической системы. 1 – мембрана, высвобождающая лекарство; 2 – резервуар с лекарственной субстанцией; 3 – окрашенный ободок

16 Рис.3. Внутриполосная терапевтическая система: 1 – горизонтальное плечо; 2 – резервуар с прогестерона; 3 – оболочка, контролирующая скорость высвобождения; 4 – нейлоновые нитки

17 Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы) Данные системы применяются в виде капсул, шариков, карандашей и способствуют высокой физической, химической, биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ. Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их растворимости в нем и от толщины поверхности силикона, образующего систему.

18 Инфузионные терапевтические системы Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения строения и места применения очень разнообразны. В качестве источника энергии в них используются явление диффузии, энергия механическая или электрическая. Они могут находиться в организме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки).

19 Рис.4. Инфузионный осмотический насос 1 – дозирующее отверстие; 2 – оболочка, проницаемая для воды; 3 – осмотически активная субстанция, 4 – непроницаемая эластическая оболочка; 5 – резервуар с ЛВ

20 Трансдермальные терапевтические системы – это дозирующая лекарственная форма представляющая собой небольшого размера пленку. Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны: обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах; быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие; обладать хорошей толерантностью к коже; быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии.

21 Преимущества и недостатки ТТС Преимущества: Преимущества: Быстрое действие Быстрое действие Возможность легко снять ТТС, Возможность легко снять ТТС, Обеспечивание постоянной концентрации в крови Обеспечивание постоянной концентрации в крови Пролонгировоное действие Пролонгировоное действие Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Уменшения необходимой дозы препарата, Уменшения необходимой дозы препарата, Недостатки Недостатки Раздражения кожи Раздражения кожи Необходимо больше времени для терапевтического действия Необходимо больше времени для терапевтического действия Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу. Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу.

22 В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол,, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат. В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. ЛВ диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

23 Для улушения проникновения лекарственного вещества через кожу используют химическое,биологическое и физическое методы Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Химический метод - используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Химический метод - используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы А) ионофорез- используют електрический ток А) ионофорез- используют електрический ток Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс.

24 С целью повышения избирательности воздействия лекарственных веществ на организм, их целенаправленной доставки в орган-мишень могут быть использованы мелкодисперсные магнитные материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта лекарственных веществ основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемешиваться и концентрироваться в необходимом участке организма под воздействием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа, ограниченного фокусом внешнего источника магнитного поля.

26 Предназначены такие формы для использования в онкологии, в которой из-за токсичности применямых при лечении препаратов всегда существовала проблема их удержания в зоне поражения организма. Попытки найти способы подобной локализации делались давно. Одним из них стал вариант транспортировки лекарства к месту опухоли вместе с током крови (что вполне реально, поскольку опухоль пронизана сетью кровеносных сосудов) и последующего торможения при помощи магнитной повязки. Само собой разумеется, что лекарство при этом должно быть магнитоуправляемым, то есть каждая его крупинка должна быть покрыта пленкой из магнитного металла. Такая капсула, остановленная в токе крови, проникает через стенки сосуда в опухоль, где и начинает после растворения магнитной оболочки выделять лекарственный препарат. Во-первых, металл, из которого выполнена оболочка, должен быть и растворимым, и абсолютно безвредным для человека. А во-вторых, размер капсулы не может превышать диаметра кровеносного сосуда, и, следовательно, пленка должна быть чрезвычайно тонкой. Что касается металла, то им может быть только железо, поскольку никель и кобальт канцерогенны, железо же, как известно, даже содержится в составе нашей крови.

27 Нанесение тончайшей железной пленки на крупинку препарата - процесс весьма сложный. Он требует достаточно высоких температур, при которых, к сожалению, лекарственный препарат разлагается. Была создана вакуумная плазмохимическая установка, в которой находящееся в газообразном состоянии железо оседает на поверхность крупинок. Сам же препарат не успевает при этом сильно прогреться, а следовательно, и не разлагается.

Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм (ЛФ) является приоритетной задачей фарминдустрии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства, а также снижают возможные побочные эффекты. Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время системы доставки обладают не только перечисленными выше полезными свойствами, но и обеспечивают направленный транспорт лекарств к очагу патологического процесса. Новые препараты, подготовленные к выпуску на рынок ведущими фармацевтическими компаниями, как правило, уже оснащены транспортной системой. Это позволяет не только в значительной степени увеличить эффективность используемого ЛС, но и существенным образом улучшить его потребительские характеристики.

Ключевые слова

Депонировано (дата): 28.06.2018

Для цитирования:

Соснов А.В., Иванов Р.В., Балакин К.В., Шоболов Д.Л., Федотов Ю.А., Калмыков Ю.М. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц. Качественная Клиническая Практика. 2008;(2):4-12.

Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм (ЛФ) является приоритетной задачей фарминдустрии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства (ЛС), а также снижают возможные побочные эффекты [1]. Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время системы доставки обладают не только перечисленными выше полезными свойствами, но и обеспечивают направленный транспорт лекарств к очагу патологического процесса. Новые препараты, подготовленные к выпуску на рынок ведущими фармацевтическими компаниями, как правило, уже оснащены транспортной системой. Это позволяет не только в значительной степени увеличить эффективность используемого ЛС, но и существенным образом улучшить его потребительские характеристики.

Очевидно, что финансовый аспект крайне важен для российского потребителя, поскольку доля более дешёвых отечественных лекарств, преимущественно дженериков (от англ. generic – родственный; термин, принятый для обозначения прямых аналогов лекарственных субстанций, на которые закончился срок патентной защиты), на российском рынке составляет не более трети. При этом доля препаратов с улучшенной системой доставки среди них крайне незначительна. По прогнозам экспертов, затраты государства на импорт медикаментов и медицинских изделий к 2010 г. возрастут до 300 миллиардов рублей, при общем росте фармацевтического рынка в РФ до 400-450 миллиардов рублей. В связи с этим, разработка систем доставки ЛС, патентование и производство не только улучшенных лекарственных форм хемодженериков (обеспечивающих быстрое насыщение рынка относительно недорогими отечественными аналогами известных препаратов), но и создание новых, оригинальных ЛС направленного действия является актуальной задачей российской фарминдустрии.

В представленной статье рассмотрены основные направления разработки систем доставки лекарств на основе биоразлагаемых полимеров, мицелл и углеродных наночастиц, включая системы с активной диффузией, обратным ответом и системы направленного транспорта. Влияние свойств частиц на транспорт ЛС проиллюстрировано конкретными примерами, в том числе разработками отечественных ученых Исследовательского Института Химического Разнообразия (ИИХР). Отдельный раздел посвящён возможности использования наночастиц с целью диагностики заболеваний и визуализации действия транспортных систем in vivo с применением передового метода флуоресцентной ЯМР-томографии, активно используемого в ИИХР при создании новых ЛС.

Краткий обзор современных систем доставки лекарств на основе микро- и наночастиц

Как правило, традиционные ЛФ содержат одно или несколько индивидуальных лекарственных веществ (ЛВ) в формах, пригодных для энтерального или парентерального введения. Применяемые подходы к введению лекарств в организм человека, основанные на использовании традиционных ЛФ, имеют целый ряд существенных недостатков, таких как:

Повышенный расход ЛВ, вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней или достигает, но в концентрации значительно меньшей по сравнению с необходимой терапевтической. Поэтому приходится использовать дозы, которые на 1-2 порядка превышают теоретически необходимые.
Ненаправленное действие ЛВ, т.е. взаимодействие с нецелевыми биообъектами, часто приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами, и к нецелевому, иррациональному расходу ЛС.
Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ в течение необходимого времени и, как следствие, необходимость частого приёма лекарственного препарата.
Недостаточная биосовместимость и нежелательные физиологические эффекты в области введения ЛС. Необходимость использования специальных методик введения лекарственного препарата.
Значительные трудности в использовании ЛВ с неоптимальными транспортными свойствами (например, высокая липофильность).

Наиболее ярко перечисленные недостатки проявляются при использовании ЛВ с выраженным побочным действием (большинство противоопухолевых препаратов) и лекарств, действующих на центральную нервную систему (ЦНС): наркотические анальгетики, средства лечения болезни Альцгеймера и др., т.е. лекарственных агентов, действие которых требует преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). К сожалению, существенные ограничения в применении значительной доли традиционных ЛФ связаны с наличием именно этих нежелательных последствий. Более того, использование традиционных ЛФ нецелесообразно при создании высокотехнологичных и дорогостоящих лекарственных препаратов, обладающих высоким сродством, высокой активностью и селективностью по отношению к целевым биологическим мишеням.

Таким образом, традиционные ЛФ уже не отвечает жёстким современным требованиям, их производство и использование в значительной степени тормозит развитие медицины, фармацевтической науки и индустрии.

Современное развитие исследовательских методов и технологий подготовило основу для создания новых, инновационных ЛФ, не только лишённых перечисленных выше недостатков, но и способных к направленному транспорту ЛВ в очаг патологического процесса. Кроме того, они способствуют снижению крайне нежелательных побочных эффектов ЛВ, а также их токсичных метаболитов. Некоторые передовые ЛФ позволяют визуализировать процесс диагностики и лечения.

В комплексе применение подобных методов и технологий позволяет:

пролонгировать действие ЛC, и как следствие, снизить частоту приёма препарата;
обеспечить необходимую биосовместимость;
защитить ЛC от преждевременной биодеградации;
увеличить биодоступность веществ с неоптимальными транспортными свойствами;
преодолеть биологические барьеры, включая ГЭБ и стенки ЖКТ;
осуществлять направленный транспорт ЛС (ткане- и/или мишень-специфичная доставка);
обеспечить контролируемое высвобождение ЛС (обратный ответ, местная или удаленная активация);
поддержать оптимальную терапевтическую концентрацию ЛВ;
минимизировать побочные эффекты ЛВ и их метаболитов;
обеспечить возможность визуализации очага патологического процесса, контроля взаимодействия ЛВ с целевыми биологическими мишенями и результатов лечения на клеточном уровне.

Уже сегодня разработаны новые ЛФ с обратным ответом, например, выделяющие инсулин в зависимости от концентрации глюкозы в крови [5]. Сравнительно недавно были разработаны наномолекулярные модификации камптотецина, ингибитора топоизомеразы, которые в значительной степени повышают его эффективность и селективность [6]. Основные типы транспортных частиц и их размеры представлены на рис. 1.

Рис. 1. Типы и размеры транспортных частиц для доставки ЛВ на основе полимеров, липидов, углеродных наночастиц и коллоидов

Рис. 2. Принципиальная схема образования различных типов полимер-ЛВ комплексов

Активация действующего вещества происходит при разрыве химической связи полимер-ЛВ. Таким образом, зная природу и свойства такой связи, а также характер поведения полимера в организме, можно регулировать выделение лекарственного вещества [10, 11].

Показательным примером ЛФ на основе ковалентно-связанного ЛВ с наночастицей (фуллерен С60) может служить транспортная форма широко используемого противоопухолевого агента – паклитаксел [12]. Использование такой ЛФ связано с целым рядом преимуществ, например значительным увеличением периода полураспада коньюгата в сыворотке, который составляет около полутора часов (рис. 3).

Рис. 3. Биоразложение коньюгата С60-паклитаксел

Состав и конструкция ЛФ являются компромиссом между жёсткими требованиями к ЛФ и уровнем развития современных технологий. Требования, предъявляемые к ЛФ, зависят от следующих основных факторов:

вида заболевания;
локализации очага патологического процесса;
свойств ЛС;
способа введения препарата;
наличия дополнительных требований.

В табл. 1 представлены основные требования, предъявляемые к ЛФ, в зависимости от вида заболевания, а также возможные пути решения поставленных задач, с привлечением передовых микро- и нанотехнологий. Одной из наиболее важных задач является оптимизация липофильности транспортных частиц, которая связана с проникновением через биологические барьеры [1]. Способ введения ЛС часто является определяющим фактором в процессе создания новых ЛФ, с учётом возможности выбора средства лечения. Химические и физико-химические свойства ЛС так же накладывают определённые требования и ограничения на состав и конструкцию транспортных частиц и ЛФ в целом [1, 2].

Таблица 1. Основные требования к ЛФ и возможные технологические решения

Заболевания

Основные требования к ЛФ

Технологические решения

Злокачественные опухоли

Необходимость увеличения эффективности ЛС и снижения его токсичности.

Необходимость тканеспецифичности и улучшения степени проникновения в опухолевые клетки.

Наночастицы с размерами от 50 до 200 нм, липосомы, мицеллы, ПЭГ-содержащие липосомы.

Инфекционные заболевания

Необходимость увеличения эффективности и тканеспецифичности. Снижение токсичности.

Улучшение степени проникновения в клетки (макрофаги, дендритные кленки и др.) и всасывания через слизистые оболочки ЖКТ.

Защита от биодеградации (антигенные пептиды).

Наночастицы различных размеров, липосомы, мицеллы, ПЭГ-содержащие липосомы, а также антиген-содержащие ЛФ.

Метаболические заболевания

Защита от биодеградации (пептиды и протеины).

Улучшение всасывания через слизистые оболочки ЖКТ.

Контролируемое и непрерывное выделение.

Системы с обратным ответом.

Наночастицы и липосомы.

Аутоиммунные болезни

Контролируемая доставка к мишеням иммунной системы и/или к клеткам очага воспаления.

Контролируемое и непрерывное выделение.

Болевые синдромы

Контролируемое и непрерывное выделение.

Улучшение биодоступности для ЦНС.

Липосомы, ЦНС специфичные липосомы и наночастицы, твёрдые липидные наночастицы.

Генетические заболевания

Защита от биодеградации, упаковка ДНК, улучшение клеточного захвата.

Специфичность к цитоплазматическим/ядерным внутриклеточным областям.

Катионные наносферы, полимеры, липиды, наногели и нанокапсулы.

Рис. 4. Основные этапы рецептор-опосредованного эндоцитоза

Примечание.

1 – Связывание специфического лиганда с поверхностным рецептором.

2 – Формирование окаймленной ямки.

3 – Образование клатриновой везикулы.

4-6 – Внутриклеточная утилизация.

В качестве примера дополнительных возможностей передовых ЛФ можно указать возможность визуализации очага патологического процесса и контроля протекания лечения на клеточном уровне [15, 16]. Такой подход был разработан в процессе создания диагностических препаратов. Он основан на использовании специфических маркёров (изотопы, органические красители, квантовые точки и т.д.). Интеграция нетоксичных (слаботоксичных) маркёров в транспортные частицы позволяет существенно сократить время на создание новой ЛФ, а при её непосредственном использовании учитывать эффективность и особенности процесса лечения. Для разработки и контроля действия такой ЛФ может быть использован флуоресцентный томограф (ФТ), являющийся наиболее приемлемым технологическим решением, отвечающим предъявляемым критериям безопасности, качества и простоты использования, а также по соотношению цена/качество в экспериментах in vivo, с использованием мелких лабораторных животных. Общий принцип действия активируемых проб представлен на рис. 5. Используемый в ИИХР ФТ KODAK Image Station In Vivo FX System позволяет визуализировать информацию, полученную с применением метода рентгеновской и флуоресцентной томографии. В качестве визуализирующих агентов могут быть использованы наночастицы KODAK X-SIGHT Imaging Agents размером 16-17 нм.

Рис. 5. Концепция и принцип действия активируемых проб

Основные преимущества использования наночастиц для оптической визуализации в экспериментах in vivo представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оптические и биохимические свойства агентов для оптической визуализации in vivo

Показатели

Органические флуоресцентные маркёры

Квантовые точки

Нанокристаллы

Оптические свойства

Абсорбция /эмиссия/длина волны

слабая ИК область (Cy5/Cy7)

зависит от размера (регулируемая)

регулируемая (преобразование с повышением частоты)

очень короткое (1-50 нс)

длительное (более 200 нс)

Биохимические свойства

Возможность функциональной интеграции

различная в зависимости от типа маркера

различная в зависимости от pH среды

(на стадии определения)

различная в зависимости от типа маркера

Как показано в табл. 2, наночастицы являются наиболее удобным и безопасным средством визуализации очага патологического процесса.

Необходимо отметить, что наряду с вышеперечисленными ЛФ, существует целый ряд других, таких как энтеральные и парентеральные ЛФ, имплантируемые и трансдермальные системы и другие [1, 2].

Разработка новых ЛФ в ИИХР

Создание новых, оригинальных ЛВ и ЛФ в ИИХР в первую очередь обусловлено запросами отечественных производителей ЛС и общей государственной политикой в области отечественной фармацевтической промышленности, разработок и исследований. В начале 2006 г. в ИИХР было сформировано специальное подразделение, оснащённое передовыми техническими средствами и методами, направленными на исследование и создание инновационных ЛВ и ЛФ. Высококвалифицированные учёные ИИХР уже сегодня разрабатывают новые эффективные ЛФ для некоторых анальгетиков, антибактериальных и противоопухолевых лекарственных препаратов. В этом году планируется разработка ЛФ, предназначенной для лечения заболеваний ЦНС.

Показательным примером недавних достижений ИИХР в рассматриваемой области является создание эффективной пероральной ЛФ парацетамола. Парацетамол относится к числу общедоступных ненаркотических анальгетиков, широко востребованных на фармацевтическом рынке медицинских препаратов. Однако с учётом сравнительно слабых фармакологических и фармакодинамических показателей, применение этого лекарства связано с определёнными недостатками и неудобствами. В связи с этим на основе парацетамола разрабатываются новые ЛФ продолжительного действия с применением специальных биополимерных матриц, достоинства которых были описаны выше.

Использованная в ИИХР методика изготовления ЛФ базируется на применении стандартной субстанции парацетамола с размером частиц ≈100 мкм. С помощью механического диспергирования при комнатной температуре, а также в среде жидкого азота специалистами ИИХР были получены два типа измельчённого порошка парацетамола с размерами кристаллов ≈10 и ≈1 мкм. Для получения наночастиц размером ≈0,2 мкм использовалась методика, основанная на замораживании разбавленного водного раствора парацетамола с последующей сублимационной сушкой и специальным механическим измельчением при комнатной температуре. Микрочастицы препарата анализировались при увеличении 700-2000 раз с помощью прецизионного светового микроскопа Axiolab Pol (Carl Zeiss Jena GmbH). Измерения с максимальным увеличением осуществлялись в иммерсионном масле. Для оценки размеров частиц лекарственной субстанции, измельчённой до нанометрового размера, использовали сканирующий зондовый микроскоп Solver P47 (НТ-МДТ). Исследование проводилось в режиме прерывисто-контактной атомно-силовой микроскопии на воздухе, с использованием зондовых датчиков серии NSG11 (НТ-МДТ) с номинальными жёсткостью балок 5,5 и 11,5 Н/м и резонансной частотой 150 и 255 кГц, соответственно. Радиус закругления окончания зонда составлял не более 10 нм, а конический угол при вершине зонда 22°. Сканирование проводили с частотой около 1 Гц с разрешением 512´512 точек.

На следующем этапе работы с применением метода фазовых переходов изготавливались композиционные твёрдые смеси на основе частиц парацетамола различного размера с биосовместимыми и биодеградируемыми полимерными матрицами с целью создания новой пероральной ЛФ продолжительного действия. Использованные при этом методика и материалы являются ноу-хау ИИХР. В результате удалось разработать ЛФ парацетамола с размерами частиц 0.2, 1 и 10 мкм на основе особой биополимерной матрицы.

Изучение фармакокинетических характеристик полученных лекарственных форм парацетамола микрометрового размера проводилось на 9 кроликах самцах породы Шиншилла весом 3 кг согласно протоколу исследования (табл. 3). Исследования фармакокинетики препаратов, содержащих парацетамол с размером частиц ≈ 200 нм, осуществляются в настоящее время.

Таблица 3. Протокол исследования новых ЛФ парацетамола, разработанных в ИИХР

Презентация на тему: " Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ." — Транскрипт:

1 Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Читайте также: