Д резистентный рахит какой тип наследования

Обновлено: 25.06.2024

Гипофосфатемический рахит (ГФР) – группа заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора из организма. Данная форма рахита является наиболее распространенной среди вариантов генетически детерминированных форм нарушений минерального обмена. ГФР является актуальной медико-социальной проблемой, требующей постоянного обновления знаний как эндокринологов, так и врачей другого профиля. Это обусловлено тем, что клиническая картина ГФР имеет значительную гетерогенность и может проявляться выраженными деформациями скелета, задержкой физического развития, тяжелой мышечной гипотонией, частыми переломами, абсцессами зубов, что в ряде случаев приводит к инвалидизации пациента и, соответственно, снижает качество жизни. Своевременная диагностика и адекватная терапия ГФР имеет крайне важное значение для предотвращения развития тяжелых осложнений.

В настоящее время известны более 10 генов-кандидатов, дефекты в которых приводят к развитию врожденных форм ГФР. Генетическая диагностика ГФР имеет большое значение для определения формы ГФР, а также для проведения генетического консультирования семей при планировании беременности.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Введение

Витамин-Д-резистентный рахит (ВДРР), или гипофосфатемический рахит (ГФР), – группа заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора из организма (рис. 1) [1].

Рис. 1. Схематичное изображение механизма развития гипофосфатемического рахита.

Особенностью данной группы заболеваний является гетерогенность клинической картины, причина которой в сложности регуляции обмена фосфора в организме.

Своевременная диагностика и адекватная терапия ГФР имеют крайне важное значение для предотвращения развития осложнений, а именно: тяжелых деформаций скелета, которые могут приводить к частым переломам и низкорослости, мышечной слабости, являющейся основным фактором ограничения активных движений, абсцессов зубов [1–3]. Данные проявления заболевания являются основными причинами инвалидизации пациентов с ГФР.

Значительная гетерогенность клинической картины ГФР требует привлечения широкого круга специалистов (терапевтов, педиатров, эндокринологов, ортопедов и стоматологов) к ведению таких больных, поэтому единое понимание проблемы является одним из основных факторов в достижении компенсации заболевания и, соответственно, улучшении качества жизни пациента.

Основные клинические признаки ГФР

Фосфор в организме человека играет важную роль, а именно: принимает участие в аккумуляции энергии в виде АТФ, является неотъемлемой частью молекул ДНК и РНК, необходим для построения кристаллов гидроксиапатита костного матрикса, за счет которых кость приобретает прочность. Следствием хронической недостаточности фосфора является нарушение минерализации костей и развитие рахита.

Основными клиническими признаками ГФР являются задержка роста, прогрессирующие деформации ног с момента начала ходьбы, мышечная слабость, боль в костях, позднее прорезывание зубов или их частый кариес и абсцессы. Во взрослом возрасте заболевание может манифестировать в виде нефрокальциноза, кальцификации связок, артрозов крупных суставов, остеопороза; при некоторых формах ГФР описана нейросенсорная тугоухость. Биохимическими и гормональными маркерами ГФР служат гипофосфатемия на фоне гиперфосфатурии, повышение активности ЩФ, нормальный или умеренно повышенный уровень ПТГ при нормокальциемии. Концентрация 1,25(ОН)2D3 в сыворотке крови и степень кальциурии варьируют и зависят от молекулярной основы заболевания [4].

Классификация ГФР

По типу наследования различают несколько врожденных форм ГФР.

Х-сцепленный доминантный ГФР (X-linked hypophosphatemia, XLH)

Данная форма ГФР имеет наибольшую распространенность, частота которой составляет 1:20 000 новорожденных. Причиной развития заболевания являются инактивирующие мутации в гене PHEX.

Ген PHEX – это фосфатрегулирующий ген с гомологией к эндопептидазам на Х-хромосоме (Phosphate regulating gene with Homology to Endopeptidases located on the X chromosome), экспрессируется в остеобластах.

Первоначально считалось, что продукт гена PHEX принимает участие в деградации фосфотонина FGF23. В большинстве случаев при инактивации гена PHEX концентрация FGF23 в крови возрастает, что приводит к снижению экспрессии генов натрий-фосфорных котранспортеров 2 типа, которые регулируют в проксимальных почечных канальцах реабсорбцию фосфора, снижение их числа и активности ведет к потере фосфора из организма. FGF23 также подавляет активность 1α-гидроксилазы (CYP27B1), участвующей в образовании кальцитриола и, наоборот, активирует 24-гидроксилазу (CYP24A1), превращающую кальцитриол в неактивные метаболиты [5, 6].

Несмотря на то что гены PHEX и FGF23 экспрессируются на остеобластах, исследования на мышах (модель ГФР человека) не смогли подтвердить прямое взаимодействие продуктов данных генов. Предполагается, что существует промежуточный фактор в данной системе, который пока неизвестен (рис. 1).

Х-сцепленный рецессивный ГФР с гиперкальциурией (X-linked recessive hypercalciuric hypophosphataemic rickets)

Х-сцепленный рецессивный ГФР с гиперкальциурией, или болезнь Дента, – редкое наследственное заболевание, характеризующееся дисфункцией проксимальных почечных канальцев в виде низкомолекулярной протеинурии (НМП), гиперкальциурии, фосфатурии, с развитием нефрокальциноза/мочекаменной болезни, прогрессирующей почечной недостаточности и рахита [11–12]. По литературным данным, частота диагностики основных признаков патологии представлена следующим образом: НМП – 100%, гиперкальциурия – 95%, нефрокальциноз – 74%, рахит или остеомаляция – 30%, почечная недостаточность – 64%, аминоацидурия – 76%, глюкозурия – 54%, гипофосфатемия – 50%, аминоацидурия – 17% [7].

Болезнь проявляется у пациентов мужского пола. У мальчиков в возрасте 3–5 лет развивается почечная недостаточность, которая достигает терминальной стадии к 30–40 годам. Как правило, женщины являются бессимптомными носительницами заболевания, в редких случаях могут иметь НМП и гиперкальциурию.

Болезнь Дента имеет генетическую гетерогенность: примерно 50–60% пациентов – носители мутации гена CLCN5 (болезнь Дента 1), около 15% – дефектов гена OCRL1 (болезнь Дента 2), а остальные 25–35% не имеют поломок в этих генах, но, возможно, несут дефекты других генов.

Ген CLCN5 локализован на хромосоме Xp11.22, кодирует белок хлорпроводящего ионного канала-5 (CLCN-5).

Помимо тяжелого поражения почек с прогрессирующим снижением азотовыделительной функции, для пациентов с рецессивным Х-сцепленным ГФР характерно наличие гиперкальциурии и высокого уровня 1,25(ОН)2D3 в крови, в отличие от больных с доминантным Х-сцепленным ГФР.

Гиперкальциурия обусловлена гиперпродукцией кальцитриола при избыточной активации 1α-гидроксилазы паратгормоном. 1,25(ОН)2D3 стимулирует всасывание кальция в кишечнике, и увеличение его концентрации в сыворотке крови может косвенно привести к гиперкальциурии и нефрокальцинозу. Учитывая данную особенность, врачам стоит помнить о применении более низких доз альфакальцидола.

ГФР может манифестировать и в более позднем возрасте и иметь менее выраженные клинические проявления. Таким примером может являться аутосомно-доминантный (АД) ГФР.

Аутосомно-доминантный ГФР (Autosomal dominant hypophosphatemic rickets, ADHR)

АД ГФР – это очень редкая форма ГФР, характеризующаяся клинической картиной рахита с возможно более поздней манифестацией, гипофосфатемией, гиперфосфатурией и неадекватно низким или нормальным уровнем 1,25(ОН)2D3 [8].

Причиной данной формы ГФР являются точковые миссенс-мутации в гене фактора роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23; FGF23), которые изменяют аминокислотную последовательность в участке белка, что приводит к нарушению расщепления этого белка и увеличению концентрации активной формы FGF23 в крови [9].

FGF23 считается основным фосфотонином, т.е. увеличивает клиренс фосфатов в почках за счет снижения натрий-фосфорных котранспортеров и подавления активности 1α-гидроксилазы.

Важно помнить, что пациенты с АД ГФР демонстрируют неполную пенетрантность заболевания: члены одной семьи с одной и той же мутацией в гене FGF23 могут иметь различную степень тяжести рахита или быть полностью здоровыми носителями генетического дефекта. Клиническая картина данной формы ГФР включает в себя рахитические деформации скелета, нарушение ходьбы вследствие мышечной слабости и болевого синдрома, абсцессы зубов. Возраст манифестации заболевания может быть различным, в некоторых случаях у пациентов возможна спонтанная ремиссия после периода полового созревания. Биохимическими и гормональными маркерами патологии являются гипофосфатемия на фоне гиперфосфатурии, повышение уровня щелочной фосфатазы и нормальный уровень 1,25(OH)2D в крови [ADHR Consortium, 2000].

Аутосомно–рецессивный (АР) ГФР (Autosomal recessive hypophosphatemic rickets, ARHR)

АР ГФР вызван инактивирующими мутациями в гене, кодирующем белок матрицы дентина 1 (DMP1), или гене эктонуклеотид/пирофосфатазы-фосфодиэстеразы 1 (ENPP1) [24–27].

Отличительными особенностями данных форм ГФР является наличие сенсоневральной глухоты из-за склероза внутреннего слухового канала, повышенная плотность различных костей скелета (черепа, ключиц, ребер) и ярко выраженная энтезопатия.

АР ГФР с гиперкальциурией (Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, HHRH)

Данная форма ГФР вызвана мутациями гена SLC34A3. Характерными биохимическими признаками данного варианта ГФР являются гиперкальциурия и повышенное содержание 1,25(ОН)2D3 в крови при низком уровне ПТГ [12].

Клинические проявления рахита заболевания могут быть умеренными либо полностью отсутствовать или манифестировать в более старшем возрасте. Точная диагностика ГФР с гиперкальциурией имеет важное терапевтическое значение. В отличие от других форм ГФР, при данном варианте назначение только солей фосфора может привести к полной ремиссии заболевания, в то время как добавление нативных или активных форм витамина D может вызвать развитие осложнений, таких как гиперкальциемия, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь.

Читайте также: