В каком случае при визуально доступных локализациях рака надо заполнять протокол запущенности

Обновлено: 24.04.2024

При проведении клинических исследований нередко случаются отклонения от протокола исследования, которые могут быть как единичными, так и повторяющимися, приобретая системный характер. Минимизация таких системных отклонений от протокола является важной задачей при проведении любого клинического исследования. В статье рассматриваются основные группы и типовые примеры отклонений от протокола клинического исследования, и предлагается алгоритм профилактики и борьбы с возможными системными нарушениями протокола.

Ключевые слова

Депонировано (дата): 06.06.2018

Для цитирования:

Разработка каждого нового лекарственного препарата – это сотни миллионов долларов инвестиций. При этом на фоне кризисных явлений в экономике многих стран и нестабильности финансовых рынков поиск рисковых инвестиций в drug development становится всё труднее и поэтому очевидно, что все спонсоры стремятся оптимизировать имеющиеся средства и сократить свои издержки на проведение клинических исследований. Не возражая по сути необходимости сокращать непродуктивные издержки, мы должны упомянуть, что нередко стремление сократить бюджет конкретного исследования приводит к выбору менее профессиональных партнёров и консультантов, вендоров и контрактных исследовательских организаций (contract research organizations – CRO). Это может быть, в конечном счёте, привести к провалу исследования или получению неинформативных данных, которые могут иметь следствием необходимость повторного проведения одного или нескольких клинических исследований (это миллионы долларов и годы) или даже прекращение разработки данного препарата.

По 17-летнему опыту нашей компании, показателем неэффективного управления рисками при выполнении клинического исследования является выявление систематических отклонений от протокола клинических испытаний и, мы хотим предложить обсуждение путей их минимизации.

Когда исследователь соглашается на проведение клинического исследования в своём центре, он/она обычно подписывает обязательство строго следовать протоколу клинического исследования. Например, подписывая форму FDA (The Food and Drug Administration) 1572. исследователь принимает обязательство выполнять исследование в полном соответствии одобренному протоколу и имеет право отклониться от протокола только в том случае, когда это необходимо для обеспечения безопасности пациента, защиты его прав и благополучия (Раздел 21 Code of Federal Regulations 312.53), причём в случае нарушения правил проведения данного исследования он даже берёт на себя ответственность за возможные юридические последствия [1].

Отклонение от протокола – это любое изменение, несоответствие или отступление от дизайна исследования или процедур протокола исследования.
Незначительное отклонение от протокола – не оказывает значительного влияния на права, безопасность и благополучие пациента или полноту, точность и надёжность данных исследования.
Нарушение протокола (или значительно отклонение от протокола) – это отклонение, которое может затрагивать права, безопасность и благополучие пациента или полноту, точность и надёжность данных исследования. Выделяют 4 группы нарушений протокола (табл. 1). О нарушениях протокола следует сообщать в этический комитет.

Примеры нарушений протокола (National Health Institute, USA)

Группа нарушений

Примеры

Нарушение нанесло ущерб здоровью или благополучию пациенту или подвергло пациента риску нанесения ущерба

Пациент получил неправильное лечение или неверную дозу лечебного препарата
Пациент соответствовал критериям исключения из исследования, но не был исключён
Пациент получил запрещённый препарат сопутствующей терапии

Нарушение подвергло риску научную целостность данных исследования

Пациент был включён в исследования, хотя не соответствовал критериям включения
Отклонение от процедур исследование, непосредственно затрагивающее основную конечную цель исследования.
Изменение протокола без предварительного одобрения этическим комитетом
Утеря по небрежности данных или образцов собранных для исследования

Сознательное нарушение исследователем законодательства, политик или процедур защиты субъектов исследований на людях

Проведение процедур исследования без предварительного получения информированного согласия
Фальсификация исследования или медицинских записей
Выполнение процедур исследования не уполномоченными сотрудниками

Серьёзное продолжающееся неподчинение федеральным, государственным, местным или ведомственным законам, политикам, процедурам по защите субъектов исследований на людях

Продолжение работы после окончания срока действия лицензии или сертификата
Нарушение федерального или местного законодательства
Нарушение конфиденциальности
Повторяющиеся мелкие нарушения

Наша компания выработала следующие рекомендации о том, о каких отклонениях от протокола следует сообщать в этические комитеты (табл. 2).

Нарушения протокола, о которых следует сообщать в этический комитет (PSI CRO)

Пациент был включён в исследование, хотя не соответствовал критериям включения.

Пациент соответствовал критериям исключения, но не был исключён из исследования.

Пациент получил не тот препарат, что должен был или неправильную дозу препарата.

Пациент получил запрещённый препарат сопутствующей терапии.

Другие нарушения по решению медицинского монитора исследования.

Как бы нам ни хотелось проводить идеальные клинические испытания, отклонения от протокола происходили, происходят, и, к сожалению, будут происходить. Очень редко, если вообще возможно, можно найти клиническое исследование, в котором вообще не было отклонений от протокола. Следовательно, задача состоит в том, чтобы минимизировать возможность серьёзных и систематических отклонений от протокола [9, 10].

Пациенты не всегда вовремя приходят на визит, не всегда выполняются все тесты, запланированные по протоколу, иногда пациенты могут не соответствовать какому-либо из критериев включения/невключения и др. Это все отклонения от протокола. Но если отклонения происходят на постоянной основе, они становятся правилом, а не исключением из правила, и превращаются в чрезвычайно недоброкачественную практику.

Можно ли избежать отклонений от протокола с точки зрения исследователя?

Исследователь должен в точности следовать протоколу всегда, когда это возможно. В тех случаях, когда отклонение от протокола неизбежно, исследователь должен обратиться к спонсору исследования с просьбой одобрить отклонение, предоставив обоснование своей точки зрения.

Можно ли избежать отклонений от протокола с точки зрения компании-спонсора исследования?

Иногда систематические отклонения от протокола происходят потому, что протокол составлен недостаточно корректно и просто не позволяет избежать отклонений в определённых ситуациях. Например, бывают случаи, когда неопытный спонсор может взять за основу типовой протокол, не адаптировав его к конкретному клиническому исследованию и общепринятой медицинской практике. Однако, такие случаи, к счастью, достаточно редки.

Мы бы хотели разобрать типовые примеры отклонений от протокола из нашего опыта, которые явились причиной систематических отклонений от протокола и обсудить варианты решения проблемы.

Пример 1:

Протокол онкологического исследования разрешал включение пациентов с метастатической стадией колоректального рака у которых произошло прогрессирование после проведения первой линии химиотерапии и требовало, чтобы радиологическое обследование пациента для оценки ответа опухоли на лечение выполнялось не ранее, чем через четыре недели после последней дозы химиотерапии.

Однако, у пациентов с метастатической стадией колоректального рака первая линия химиотерапии часто предполагает лечение 2-недельными циклами. Для того, чтобы оценить ответ опухоли и принять решение о прекращении или продолжении лечения до начала следующего цикла у исследователя имеется только две недели после последней дозы, а не четыре, как того требует протокол. Соответственно данное требование приводит к повторяющимся отклонениям от протокола – выполнению радиологического обследования через две недели в соответствии с клиническими стандартами, а не через четыре недели, как того требует протокол – превращая их в практику.

Решение: Мы предложили компании-спонсору привести протокол в соответствие со стандартами лечения метастатической стадии колоректального рака и обследования, изменив протокол исследования таким образом, чтобы разрешить выполнять оценку опухоли в течение двух недель после последней дозы химиотерапии в случаях, когда предшествующая химиотерапия проводилась по 2-недельной схеме. До момента выхода обновлённой версии протокола спонсор должен был предоставить исследователям формальное одобрение данного отклонения от протокола. Такое формальное одобрение было представлено в этический комитет в качестве уведомления.

Пример 2:

Критерии включения/невключения во многих исследованиях устанавливают приемлемые границы для определённых лабораторных анализов. Так, в одном из исследований разрешалось включать пациентов с уровнем гемоглобина не менее 100 грамм на литр. Один из исследователей включил 5 пациентов, у которых уровень гемоглобина равнялся 96-99 грамм на литр, считая, что это достаточно близко к требованию протокола, то есть округлил данные лаборатории и включил пациентов в исследование, не проинформировав о своём решении спонсора заранее.

Пример 3:

Протокол исследования нового антибиотика у больных внебольничной пневмонией разрешал однократное применение антибиотика короткого действия (амоксициллина клавуланата) перорально до начала внутривенной терапии исследуемым препаратом для того, чтобы не оставлять пациентов без антибактериального лечения после того, как пневмония была диагностирована во время проведения скрининга пациента для исследования.

Внимание привлёк преждевременный выход больного из исследования в связи с развитием эмпиемы плевры. При анализе документации данного пациента оказалось, что он поступил в стационар в воскресенье вечером и сразу же после того как была диагностирована пневмония он получил одну дозу амоксициллина клавуланата. Однако, включение больного в исследование, и, соответственно, начало внутривенной антибактериальной терапии было отложено на 12 часов до начала следующего рабочего дня. Соответственно, начало эффективного лечения запоздало в данном случае на 14 часов, что, вероятно, и привело к осложненному течению пневмонии и мнимой неэффективности исследуемого препарата.

Пример 4:

Часто протоколы клинических исследований содержат требование о снижении или отмене дозы при возникновении нежелательных проявлений определённой степени тяжести. Иногда исследователи не обращают достаточного внимания на эти указания.

Протокол исследования эукариотического фактора инициации трансляции у больных раком предстательной железы предусматривал приостановку лечения при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) в крови менее 1,5 х 109/л с последующим введением препарата в прежней дозировке в случае восстановления уровня нейтрофилов в срок до 7 дней, либо снижение дозы при более позднем восстановлении. Однако при проведении очередного визита в один из центров исследования было обнаружено, что несмотря на выявление у пациента нейтропении 3 степени (АЧН 0,5 – 1,0 х 109) очередное введение препарата отменно не было.

Решение: Естественно, что исследователи данной клиники получили дополнительный тренинг по протоколу исследования. Однако, кроме того, все исследовательские центры получили дополнительно ламинированные цветные схемы с алгоритмом дозирования препарата, которые позволили предотвратить повторение подобных случаев.

Пример 5:

Исследование противорвотного препарата (антагонист серотониновых рецепторов) при проведении химиотерапии злокачественных новообразований предусматривало введение исследуемого препарата перед назначением наиболее эметогенного (то есть вызывающего тошноту и рвоту) компонента химиотерапии. Было обнаружено, что одному пациенту исследуемый препарат был введён перед менее эметогеннным химиопрепаратом, в последующее введение лекарства с более выраженной эметогенностью привело к возникновению рвоты, что трактовалось как проявление неэффективности исследуемого лекарства.

Решение: В данном случае опять не только исследователи данного центра были дополнительно проинструктированы тщательно следовать требованиям протокола, но и все центры данного исследования, которое проводилось более, чем в 20 странах получили письмо с дополнительными разъяснениями, а также цветные ламинированные таблицы, где химиотерапевтические препараты были распределены по степени эметогенности. При проведении следующих исследований по данной теме такие таблицы предоставлялись исследователям перед началом проведения исследования.

Пример 6:

Решение: Все исследователи во всех странах, которые участвовали в проекте, были дополнительно предупреждены о нежелательности назначения метоклопрамида в очередном информационном письме, и повторных случаев использования этого противорвотного препарата при проведении исследования не было выявлено.

Пример 7

Протокол исследования у больных колоректальным раком предусматривал применение исследуемого препарата в сочетании со стандартной схемой химиотреапии FORLFIRI (5-фторурацил + лейковорин + иринотекан). Согласно протоколу пациенты получали 5-фторурацил в первый день лечебного цикла в виде болюса и во второй день цикла в виде продолжительной инфузии. Данная схема введения соотвествовала национальным стандартам во всех странах, участвующих в данном исследовании за исключением Сербии. В Сербии согласно национальному стандарту пациенты получают 5-фторурацил в виде болюса в первый и во второй день цикла, а затем следует продолжительная инфузия. Данное несоотвествие протокола и национального стандарта привело к нарушению протокола – передозировке 5-фторурацила из-за того, что один из исследователей обратил внимание только на название стандартной схемы лечения, но не проверил, отличаются ли дозы препаратов и способ введения указанные в протоколе от привычной схемы лечения, описанной в местном стандарте.

Решение: Конечно, этому исследователю были предоставлены дополнительные разъяснения, и подобной ситуации более не повторялось. Всем исследовательским центрам в Сербии были направлены письма с просьбой строго следовать протоколу исследования в плане дозировки и пути введения 5-фторурацила. Однако этим мы не ограничились и после этого мы стремимся дополнительно проверять не только название стандартных схем лечения (причём не только в онкологии!), но и особенности применения этого лечения в исследовательских центрах.

Для того, чтобы избежать включения в исследование пациентов, которые не соответствуют критериям включения/невключения, вовремя обнаружить такие отклонения и минимизировать из риск и возможные последствия спонсор должен адекватно управлять своим исследованием. Краеугольным камнем является мониторинг процесса сбора данных в исследовательских центрах. Грамотно составленный мониторинговый план, определяющий критические временные точки, частоту мониторинговых процедур, необходимые человеческие ресурсы и т.д., позволяет своевременно идентифицировать проблемы и помогает собрать убедительные и надёжные данные.

Несмотря на то, что не бывает клинических исследований, в которых нет отклонений от протокола, одобренного регуляторными органами и этическим комитетом, спонсор и исследователи должны понимать, что неуправляемые отклонения от протокола, ставшие практикой, могут привести к провалу всего исследования.

Повторяющиеся отклонения – это пренебрежение Good Clinical Practice (GCP), потенциально нарушающее права и безопасность участников клинического исследования, а также ставящее под угрозу качество и воспроизводимость данных. Спонсор исследования должен идентифицировать и корректировать повторяющиеся отклонения от протокола, своевременно издавая дополнения к протоколу.

Практика пренебрежения GCP должна быть замещена практикой грамотного управления клиническим исследованием.

Алгоритм профилактики и борьбы с возможными системными нарушениями протокола

· Составление протокола
- анализ стандартов с учетом специфики стран, где проводится исследование;
- адекватный выбор консультантов;
- обсуждение протокола не только с авторитетными специалистами (США), но и в тех странах, где исследование проводится фактически

· Выбор профиля исследовательского центра и структуры исследовательской команды в соответствии с требованиями протокола конкретного исследования

· Тренинги для проектной команды и исследователей

· Планирование исследования и проспективная оценка рисков системных нарушений протокола

· Совместный мониторинг, аудит

· Процедура проверки соответствия критериям включения/невключения в исследования

· Анализ результатов центральной лаборатории

· Анализ данных исследования с целью оценки соотношения между риском и выгодой

· Консультирование исследователей по вопросам протокола клинического исследования

· Визиты медицинского монитора в центры (при необходимости)

Высокая квалификация медицинских мониторов (как в специфических медицинских вопросах, так и в области GCP и процедурах проведения клинического исследования).
Постоянная доступность медицинских мониторов для предоставления консультаций исследователям.

Специальное подразделение, ответственное за оценку выполнимости исследования

Подразделение статистической обработки данных

Список литературы

8. Protocol Deviations and Violations/ NIH IRB Professional Administrators Committee Regulatory Process Workgroup. — Version 5.1 11/18/2005

Каждый час регистрируется 45 новых случаев рака и 32 случая смерти от него. У мужчин вероятность заболеть раком в течение жизни составляет 20%, у женщин – 16%. Треть из всех случаев рака составляют злокачественные новообразования визуальных локализаций. К визуальным формам рака относятся:

рак нижней губы,
рак языка,
рак кожи, в т.ч. меланома кожи,
рак полости рта,
рак щитовидной железы,
рак молочной железы,
рак шейки матки,
рак предстательной железы.

В последнее десятилетие во всем мире отмечается стремительный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗН) кожи. Заболеваемость раком кожи у мужчин уступает только заболеваемости раком легких, у женщин — раком молочной железы. Численность заболевших меланомой и раком кожи удваивается каждые 15 лет. К предрасполагающим факторам, способствующим развитию рака кожи, относятся ультрафиолетовые лучи, длительное термическое воздействие, профессиональные вредности (смола, деготь, сажа), наличие предраковых заболеваний кожи. Для рака кожи характерно наличие пятен, плотных узелков и узлов желтого или серо-белого цвета, сливающихся с кожей. Постепенно они мокнут, образуются эрозии, язвы с плотным дном и подрытыми краями, безболезненные, иногда кровоточащие. При длительном течении опухоль инфильтрирует подлежащие ткани, метастазируют в региональные лимфоузлы. Разнообразные уплотнения и бугорки на коже, длительно не заживающие язвы требуют диагностики, так как в ряде случаев они могут служить проявлением этого серьезного заболевания. Изменение окраски, формы родимого пятна, быстрый рост его, зуд, кровоточивость являются поводом для немедленного обращения к врачу.

В развитых странах мира рак молочной железы (РМЖ) у женщин является самой частой злокачественной опухолью. В Украине он занимает 1-е место в структуре, как заболеваемости, так и смертности от ЗН. Хотя РМЖ относится к визуальным локализациям, доля больных с III—IV стадией заболевания составляет около 40%. РМЖ развивается преимущественно у нерожавших и не кормивших грудью женщин, чаще в возрасте от 45 до 55 лет, т.е. в так называемый период неустойчивого гормонального равновесия, хотя может возникать также у женщин других возрастных групп. Основное значение в диагностике РМЖ имеют осмотр и пальпация молочных желез. Такое обследование позволяет выявлять опухоль в 83% случаев. Проводить самообследование молочных желез должна каждая женщина 1 раз в месяц. Не реже 1 раз в год каждая женщина даже при отсутствии каких-либо видимых нарушений должна пройти осмотр молочных желез у врача.

Ежегодно в мире регистрируется свыше 600 тыс. новых случаев рака шейки матки (РМШ). Основным и наиболее перспективным направлением борьбы с РШМ является профилактика, которая заключается в своевременном обнаружении и адекватном лечении фоновых, предраковых процессов. В ряде стран (Канада, Китай, Исландия, Финляндия и др.) проведение организованного цитологического скрининга способствовало снижению заболеваемости и смертности от РШМ на 70—80%. В настоящее время доказана этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии РШМ. Разрабатываются профилактические и терапевтические вакцины против этого вируса.

Рак предстательной железы (РПЖ) — злокачественная опухоль, которой с каждым годом уделяется все больше внимания. Это обусловлено тем, что быстрыми темпами увеличивается заболеваемость, особенно у мужчин пожилого возраста. Этиология РПЖ до конца не изучена. В связи с особенностями развития опухоль может долгие годы не сказываться на самочувствии, поэтому особенно актуален вопрос о регулярных (1 раз в год) профилактических медицинских осмотрах у уролога мужчин старше 45 лет. Кроме того, вне зависимости от возраста все мужчины, страдающие хроническими заболеваниями предстательной железы (простатит, аденома предстательной железы), должны регулярно наблюдаться у уролога. Обязательно следует обратиться к врачу при появлении каких-либо неприятных ощущений (боли, учащенное или затрудненное мочеиспускание, наличие крови в моче).

Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) в последние годы также неуклонно растет. РЩЖ возникает у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин, в основном — в возрасте 30—55 лет. Он развивается на фоне снижения функции щитовидной железы в условиях недостатка йода или поражения ионизирующим излучением, химическими канцерогенами, вследствие тяжелых психогенных травм, а также при чрезмерном увлечении солнечными процедурами. Людям с любыми заболеваниями щитовидной железы необходимо регулярно наблюдаться у врача-эндокринолога, чтобы не пропустить выявление рака в начальных стадиях. Необходимо срочно обратиться к врачу при таких проявлениях данной патологии, как: изменение голоса, осиплость, нарушение дыхания, нарушение глотания, ощущение комка в горле, набухание шейных вен, одутловатость лица.

Общеизвестна значимость раннего выявления онкологических заболеваний, поскольку именно она определяет продолжительность жизни больного, успех или неуспех проводимого лечения. Для раннего выявления злокачественных новообразований визуальных локализаций необходимо регулярно проходить профилактические осмотры женщин у гинеколога, мужчин – у хирурга и уролога. Больные с хроническими заболеваниями должны находиться под наблюдением врача.

Изменение обычной для больных симптоматики длительно существующего заболевания может сигнализировать о развитии на фоне хронического процесса злокачественной опухоли.

Первичным звеном онкологической службы является онкологический кабинет районной поликлиники. К врачу этого кабинета должен обращаться каждый заподозривший у себя злокачественную опухоль. Диагноз рака может установить только врач, применяя современные методы обследования. Если вас направляют на консультацию или более детальное обследование в онкологическое учреждение, ни в коем случае не пренебрегайте такой консультацией и обследованием. Направление в онкологическое лечебное учреждение еще не означает наличие у вас рака. Оно поможет его исключить или провести своевременное лечение.

Помните, что лечение рака должно проводиться только в специализированных лечебных учреждениях. Только специальные методы лечения – операция, полихимиотерапия, лучевая терапия – могут привести на ранних стадиях к его полному излечению.

Читайте также: