Синопсис протокола клинического исследования это

Обновлено: 02.07.2024

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам.

· На какие этапы делятся клинические исследования?

Выделяют 4 фазы (этапа) клинических исследований:

Фаза I – Проверка механизма действия (длительность: от нескольких месяцев до 1 года):

в исследование включается небольшая группа здоровых добровольцев. Участникам увеличивают дозы препарата, начиная с минимальной и до максимально допустимой. После каждого приема отслеживается состояние пациента. Выясняется предпочтительный вариант применения и уровень дозировки.

Фаза II - Проверка действия на заданную цель (длительность: от нескольких месяцев до 2 лет):

группа пациентов по заболеванию увеличивается, в течение этой фазы определяется краткосрочная безопасность лекарственного препарата (фаза IIa), эффективность лекарственного препарата и его дозировка (фаза IIb), насколько новый препарат эффективнее по сравнению с плацебо или уже существующим лечением.

Фаза III – Подтверждающие исследования (длительность: от года до нескольких лет)

на данном этапе происходит полномасштабная оценка показателя риск/польза. самый длительный этап клинических исследований с самым большим количеством включаемых пациентов (тысячи пациентов в разных странах), которая проводится в разных исследовательских центрах в различных странах. Цель: подтверждение эффективности и безопасности исследуемого вещества на больших выборках. Министерство Здравоохранения РФ принимает решение о выдаче регистрационного удостоверения лекарственного препарата, позволяющего вывести его на рынок.

Фаза IV – проводится после получения регистрационного удостоверения лекарственного препарата с целью получения расширенных данных по его безопасности, а также социо-экономических данных.

Дизайн – это способ проведения научного исследования в клинике, т.е. его организация или архитектура.

По дизайну клинические исследования могут быть:

a) открытыми - пациент и врач знают, какой препарат принимает пациент;

b) слепыми - ни пациент, ни врач не знают, какой препарат принимает пациент;

c) рандомизированными - пациент распределяется в группу лечения исследуемым препаратом, группу лечения плацебо, или группу лечения активным препаратом сравнения согласно изначально определенной схеме;

e) сравнительными – применение нового исследуемого лекарственного препарата сравнивается с уже существующими методами лечения или лекарственными препаратами.

· Зачем участвовать в клинических исследованиях?

Ни один новый препарат и новый способ лечения в мире не может быть разрешен к широкой продаже без проведения необходимых клинических исследований. Участники клинических исследований получают бесплатный доступ к новым исследуемым видам лечения до их широкого распространения.

· Каковы риски при участии в клиническом исследовании?

Такие же, как и при лечении заболевания в условиях обычной клинической практики: риск побочных эффектов и риск осложнений от медицинских процедур и манипуляций.

· Нужно ли платить за участие в КИ?

Участие в исследовании, включая все определенные Протоколом процедуры и терапию, являются бесплатными для участника исследования.

· Какие права и обязанности есть у участника клинического исследования?

Обязательно в письменном виде пациенту предоставляется информация о цели КИ, о том, как оно будет проводиться, какое лекарство будет применяться, и т.д.

Всё изложенное отражено в особом документе — информированном согласии. Информация, позволяющая идентифицировать участника исследования кодируется и сохраняется в тайне на протяжении всего участия в исследовании и после завершения участия в нем.

С момента подписания формы информированного согласия участник исследования застрахован от причинения вреда жизни и здоровью. Пострадавшим в результате участия в исследовании гарантированы соответствующие компенсация и лечение.

Участник клинического исследования берет на себя обязанность соблюдать все требования врача и Протокола исследования (графики процедур и визитов в клинику, график приема исследуемого лекарственного препарата и т.д.) и сообщать врачу, когда эти требования были нарушены по какой-либо причине.

Участник может покинуть клиническое исследование в любое время, независимо от причины.

После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе (программе) исследования. Индивидуальная регистрационная карта (Case Report Form/CRF/ИРК) служит средством для сбора данных, определенных в Протоколе исследования. Все Индивидуальные регистрационные карты на каждого испытуемого собираются в Индивидуальный регистрационный журнал (Case Report Book/CRB/ИРЖ). В данной статье предложена технология создания эффективного Протокола и ИРК на основе обоснованного плана исследования.

Ключевые слова

Депонировано (дата): 22.06.2018

Для цитирования:

Леонова М.В., Асецкая И.Л. Разработка Протокола и Индивидуальной регистрационной карты исследования. Качественная Клиническая Практика. 2001;(2):14-20.

После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе (программе) исследования. Индивидуальная регистрационная карта (Case Report Form/CRF/ИРК) служит средством для сбора данных, определенных в Протоколе исследования. Все Индивидуальные регистрационные карты на каждого испытуемого собираются в Индивидуальный регистрационный журнал (Case Report Book/CRB/ИРЖ). В данной статье предложена технология создания эффективного Протокола и ИРК на основе обоснованного плана исследования.

Разработка Протокола исследования

Протокол (программа) клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.

Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.

Поскольку Протокол служит достижению нескольких целей, документ следует тщательно разработать. Во время разработки Протокола необходима консультация со специалистами, которые занимаются различными перспективными направлениями исследований.

Основные цели Протокола:

  • Документировать внутреннее планирование, обоснование исследования, его задачи, план статистического анализа, методологию и условия проведения.
  • Дать инструкции исследовательской группе и другим лицам, принимающим участие в исследовании, по их конкретным задачам. Используемые в Протоколе термины должны быть четкими и директивными. Критерий принятия решения должен быть конкретным и недвусмысленным.
  • Стандартизировать все процедуры исследования таким образом, чтобы, в случае необходимости, существовала возможность проведения повторного исследования.
  • Документировать информацию для проверки на соответствие регулирующим и этическим нормам.

Органы контрольно-разрешительной системы и Этический комитет обязаны провести проверку на соответствие этой информации регулирующим и этическим стандартам.

Контекст разработки Протокола. Прежде всего следует ознакомиться с этическими, контрольно-разрешительными и практическими медицинскими стандартами по проведению клинических исследований.

Планы по разработке. Документация по планированию исследований на каждой фазе определяет типы исследований и те вопросы, которые необходимо решить при разработке лекарственного средства. Если лекарственное вещество относится к новому экспериментальному лекарственному веществу, то Протокол исследования будет придерживаться плана ранней клинической разработки лекарственного средства. Для фаз II и III при планировании клинического исследования должны быть указаны методы управления данными и план статистического анализа. Для фазы III планы по маркировке (labeling), вкладышу в упаковку (Package Insert/Pi) требуют принятия множества решений, связанных с планированием исследования. Если лекарственное средство уже одобрено и распространяется на рынке, то план разработки препарата переключает планирование на маркетинговые исследования фазы IV и анализ результатов.

Качественная клиническая практика (GCP). определяет этические стандарты по проведению клинического исследования. В состав Протокола должны быть включены инструкции для испытуемого в соответствии с Информированным согласием испытуемого, рецензией Этического комитета (ЭК) и мониторингом, данных спонсором.

Cогласованность Протокола.

Протокол необходимо согласовать с:

  • нормами медицинской практики в медицинском сообществе;
  • релевантностью (значимостью) определяемых клинических показателей в медицинской практике;
  • релевантностью сравниваемых лекарственных средств в условиях рынка.

Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:

  • Введение (краткое описание проблемы и схемы лечения).
  • Цели исследования.
  • Длительность исследования.
  • Количество испытуемых.
  • Информированное согласие.
  • Рецензия Этического комитета.
  • Критерии отбора испытуемых:
    - критерии включения;
    - критерии исключения.
  • Методология:
    - план исследования;
    - календарный план (схема) исследования;
    - визиты для исследования;
    - оценки/процедуры исследования;
    - определение конечных показателей эффективности;
    - курсы лечения.
  • Отчетность по безопасности:
    - случаи неблагоприятных реакций;
    - тяжелые случаи неблагоприятных реакций;
    - неправильные результаты лабораторных тестов;
    - неправильные результаты по другим параметрам безопасности;
    - исключение из исследования.
  • Клинические лабораторные параметры.
  • Другие параметры безопасности.
  • Сопутствующая терапия.
  • Анализ данных.
  • Приложения.

Приложения, которые могут быть включены в Протокол исследования:

  • Информационный листок пациента (Patient Information Sheet) и/или Форма информированного согласия (Informed consent form).
  • Листки с инструкциями:
    - для испытуемых, например о том, как заполнять персональный ежедневник или как самостоятельно делать инъекции лекарства;
    - для группы исследовательского центра, например критерии субъективной оценки или как применять оценочные измерения;
  • специальные правила по обращению с лекарственным средством или его образцами.

Разработка Индивидуальной регистрационной карты

Индивидуальная регистрационная карта (ИРК) представляет собой средство сбора данных исследования на бумажных носителях, проводимого в исследовательском центре. В некоторых исследованиях для этих целей используются также электронные средства.

Индивидуальные регистрационные карты служат выполнению нескольких задач:

  • обеспечивают сбор данных в соответствии с Протоколом;
  • обеспечивают удовлетворение требований органов контрольно-разрешительной системы для сбора информации;
  • способствуют эффективной и полной обработке данных, их анализу и отчетности по результатам;
  • способствуют обмену данными по безопасности среди проектной группы и других подразделений организации.

Данные, собранные во время проведения испытания в исследовательском центре, должны быть полными и точно отражать, что произошло с каждым испытуемым. Только в случае соответствия этим критериям исследование достоверно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства.

Хотя в Протоколе определены конкретные данные, которые должны быть отражены в Индивидуальных регистрационных картах (ИРК), существуют другие нормативы, регулирующие содержание ИРК. Например, нормативы проекта могут определять типы оценок или требования по сбору данных.

Во всех ИРК должны быть указаны данные по следующим позициям:

  • номер, название исследования;
  • фамилия исследователя;
  • идентификационные данные испытуемого/пациента (номер и инициалы);
  • информация о критериях включения/исключения;
  • демографические данные;
  • детальное описание дозирования исследуемого препарата;
  • сопутствующий курс лечения;
  • случаи неблагоприятных реакций (побочные эффекты и интеркуррентные заболевания);
  • заключение о состоянии здоровья испытуемого;
  • подпись исследователя и дата.

Кроме того, в состав Индивидуальных регистрационных карт должны быть включены модули для сбора конкретной информации по следующим позициям:

  • история болезни;
  • данные физического обследования;
  • основной и сопутствующий диагноз;
  • предыдущий релевантный курс лечения;
  • характеристика исходного состояния, промежуточные исследования и измерения конечных показателей эффективности, лабораторные тесты, процедуры и т.д.

В Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) вносятся те данные, которые определяет Протокол.

Внешний вид и удобство в использовании. Внешний вид Индивидуального регистрационного журнала (Case Report Book/CRB/ИРЖ) создает общее впечатление и представление о научно-исследовательской организации, поэтому Индивидуальный регистрационный журнал должен:

  • свидетельствовать о высоком качестве исследования;
  • быть доступным в использовании и заполнении;
  • обеспечивать исследователей четкими и простыми в выполнении инструкциями;
  • задавать четкие вопросы, предполагающие ясные недвусмысленные ответы;
  • иметь структуру, способствующую точному выполнению задач и записи результатов;
  • быть предельно сжатым.

Один испытуемый, один индивидуальный регистрационный журнал. На каждого изучаемого испытуемого заводится свой Индивидуальный регистрационный журнал (ИРЖ) независимо от того, рандомизирован этот испытуемый или заканчивает курс исследования. Хотя в фармакокинетических исследованиях используется один ИРЖ для всех испытуемых, Индивидуальный регистрационный журнал представляет собой документ, в котором собрана вся релевантная информация, включая информацию об оформленном Информированном согласии и о соответствии критериям включения.

Блок-схема, разработанная в качестве приложения к Протоколу, обычно перепечатывается на обложке каждого Индивидуального регистрационного журнала. Данная блок-схема представляет собой руководство к действию по проведению оценок и назначений изучаемого лекарственного средства в правильной последовательности. В блок-схеме должны быть точно отражены события, указанные в Индивидуальном регистрационном журнале. В табл. представлен образец такой блок-схемы.

Оценку эффективности лекарственного вещества проводят одновременно с оценкой безопасности.

Исследователь несет ответственность за все данные, записанные в Индивидуальные регистрационные карты, и должен заверять их своей подписью и датой.

Критерии разработки ИРК. При разработке ИРК следует руководствоваться Протоколом.

Индивидуальные регистрационные карты должны:

  • собирать данные по безопасности;
  • собирать информацию согласно требованиям Протокола;
  • применять четкую систему сбора данных;
  • минимизировать дублирование данных;
  • включать критерии включения, исключения, удовлетворяющие требованиям Протокола;
  • включать идентификационные и демографические данные об испытуемом, а также его диагноз.

Строгое соблюдение этих стандартов в оформлении ИРК обеспечивает повышение уровня качества сбора информации и простоту использования карт группой исследовательского центра, фармацевтической фирмой и контролирующими органами.

Процесс разработки ИРК. Содержание ИРК вытекает из содержания Протокола, следовательно, ИРК не могут разрабатываться без учета основных положений Протокола.

Лучше всего начинать разработку ИРК после просмотра структурного проекта Протокола. Для этого есть две причины:

  • во-первых, при разработке ИРК могут возникнуть проблемы, решение которых связано с изменением Протокола, таким образом, разработка ИРК и рецензии Протокола должны проводиться одновременно;
  • во-вторых, Индивидуальный регистрационный журнал (ИРЖ) должен быть в наличии тогда, когда исследовательские центры начинают набор испытуемых.

Для того чтобы избежать задержек в инициации исследования, планирование ИРК должно быть начато во время разработки Протокола.

Таблица. Образец блок-схемы, четко определяющей все листы Индивидуальной регистрационной карты (ИРК)

Примечание.
* Электрокардиограмму снимают только у больных, которые не проходили электрокардиографического обследования в течение одного года до участия в исследовании.
** Или при последнем осмотре.
для тех, кто прошел отбор. Этот комплект прилагается к оформленному Индивидуальному регистрационному журналу только тогда, когда испытуемый соответствует критериям включения и отобран в результате случайной выборки, что позволит избежать ненужной траты журналов ИРК в тех случаях, когда число испытуемых, не прошедших оценку, слишком велико.

Четкое оформление Индивидуальной регистрационной карты. Заполнение ИРК должно быть разборчивым и аккуратным. Следует избегать мелкого шрифта, несовпадения колонок и нагромождения вопросов.

Ячейки, предназначенные для букв и цифр предпочтительно делать с открытым верхом, так как закрытые часто являются причиной неясности при прочтении.

Даже при проведении небольших клинических исследований важно помнить, что печатные буквы предпочтительнее прописных.

Для облегчения исправлений, ввода данных в компьютер, кодирования и архивации данных лучше пользоваться самокопирующимися бланками в трех экземплярах. Для заполнения карты необходима шариковая ручка с чернилами черного цвета. Желательно, чтобы бланки были разного цвета: первая копия служит в качестве оригинала, подписанного и хранящегося у заказчика/спонсора исследования.

Заполненные бланки должны быть разборчивыми и годными для копирования и возможного дополнительного распространения. Обычно выбирают бумагу белого цвета. Вторая копия используется для кодирования и ввода данных. Она должна быть пригодна для копирования, поэтому цвет копии должен быть предпочтительно светло-желтым, а не розовым или синим. Третью копию передают в архив исследователя, и она также должна отличаться по цвету. Эта копия не предназначена для копирования, поэтому она может быть голубого или, что предпочтительнее, розового цвета.

Часто первую и вторую копии разделяют в процессе распространения информации. В этом случае важно, чтобы код пациента пропечатался на всех страницах, а номер Индивидуальной регистрационной карты печатался на каждой из них. Этот номер не должен совпадать с кодом пациента после рандомизации. Иногда предпочтительнее использовать разные бланки для проведения оценки в процессе вовлечения в исследование, чтобы не пришлось заводить новую карту на пациентов, которые окажутся неподходящими для исследования. Для того чтобы случайно не испачкать самокопирующуюся копию, можно использовать специальные листы-подкладки.

Об авторах

Для цитирования:

Леонова М.В., Асецкая И.Л. Разработка Протокола и Индивидуальной регистрационной карты исследования. Качественная Клиническая Практика. 2001;(2):14-20.


Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


Направление пациентов на бесплатные консультации, обследования и лечение в рамках клинических исследований по изучению инновационных лекарственных препаратов


Доступ к инновационным препаратам

Наблюдение в процессе лечения


Заведующая отделом клинических исследований, к.х.н. Полевая Юлия Петровна

  • Ф.И.О. пациента
  • диагноз
  • номер протокола исследования
  • выписку из истории болезни

Что надо знать о клинических исследованиях?


Что такое клинические исследования

В клинической практике стало нормой использовать новейшие противоопухолевые препараты, которые в результате лечения онкологических больных показывают очень эффективные результаты. В соответствии с общепринятыми правилами новые препараты до их официальной регистрации могут быть доступны для больных только в рамках клинических исследований. Именно поэтому клинические исследования являются неотъемлемой частью в разработке новейших инновационных лекарственных препаратов. Абсолютно все клинические исследования проходят с соблюдением специальных международных правил - GCP (Good Clinical Practice). Следование этим правилам служит гарантией того, что права пациентов, которые участвуют в исследованиях, защищены, а их результаты достоверны.

Фазы клинических исследований

Прежде чем препарат допускается к клиническим исследованиям, ему всегда предшествует процесс изучения в лабораториях в пробирках, или на лабораторных животных. Если в ходе доклинических исследований получены положительные результаты по безопасности и эффективности, препарат допускается на стадию клинических исследований.
Клинические исследования проходят в несколько фаз.

На первоначальной фазе экспериментальный препарат тестируется с участием небольшой группы пациентов - 20-30 больных. Врачи оценивают его токсичность, определяют безопасную дозировку, идентифицируют побочные эффекты.
Во второй фазе расширяется контингент участников эксперимента от 100 до 300 пациентов. Проверяется его эффективность при конкретном заболевании и подробно оцениваются риски применения.
В третьей фазе в исследовании принимают участие от нескольких сотен, до нескольких тысяч пациентов (от одной до трех и более), чтобы на большой группе больных подтвердить эффективность препарата при определенном заболевании, выявить возникающие побочные эффекты и сравнить со стандартными способами лечения.
На четвёртой, заключительном этапе, который, как правило, проводится уже после регистрации препарата, получают дополнительную информацию о его безопасности, эффективности и оптимальном применении. Кроме того, пациенты получают возможность бесплатно проходить обследования и лечение, которые согласуются с принятыми международными стандартами.



Проведение Исследований

Рекомендации пациенту



Возможные риски и польза

Польза: качественно разработанные и проведенные клинические исследования для пациентов, соответствующих критериям для участия, позволяют получить доступ к инновационным препаратам и методам лечения, до того, как они станут широко доступными; получать высококвалифицированную медицинскую помощь в ведущих учреждениях здравоохранения в период проведения исследования; помочь другим, внося свой вклад в медицинские исследования.
Риски: существуют риски, связанные с клиническими исследованиями могут потребовать дополнительного времени и внимания по сравнению с обычным лечением, включая более частые визиты к врачу исследовательского центра, дополнительные приемы препаратов, пребывание в центре, ведение дневников приема препаратов или сложные схемы приема препаратов.

Также экспериментальное лечение может быть неэффективным для участника, могут возникать побочные эффекты экспериментального лечения. Перед участием в исследовании пациенту следует поговорить с врачом, оценить потенциальные риски и пользу, связанные с участием, однако, если всё удовлетворяете критериям отбора в исследование, окончательное решение об участии пациент должен принять самостоятельно.

Противоопухолевая лекарственная терапия, которая предлагается пациенту в рамках клинического исследования, всегда основана на международных стандартах по ведению пациентов с конкретным онкологическим заболеванием. Лечение проводится в отделениях клиники Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена - филиале ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России.

В этой статье мы попытались дать краткий обзор основных документов клинических исследований лекарственных препаратов, которые наиболее часто приходится переводить в ходе проведения клинических исследований. Мы надеемся, что она окажется полезной всем тем, кто по роду деятельности сталкивается с переводами материалов клинических исследований.

Основными документами клинического исследования являются:

  • брошюра исследователя
  • протокол клинического исследования
  • информация для субъекта исследования и форма информированного согласия
  • отчёты о ходе клинического исследования
  • индивидуальная регистрационная карта / форма испытуемого (ИРК / ИРФ)

Рассмотрим подробнее эти документы.

БРОШЮРА ИССЛЕДОВАТЕЛЯ (Investigator's Brochure)

Cодержит клинические и неклинические данные об исследуемом препарате. Информация должна быть изложена в лаконичной, доступной, объективной, взвешенной форме, что следует учитывать при переводе.

Брошюра исследователя включает титульный лист, на котором указываются название спонсора, идентификаторы исследуемого препарата (препаратов), номер и дата издания настоящей брошюры, а также номер и дата предыдущей версии. По желанию спонсора в брошюру исследователя может быть включено уведомление о конфиденциальности (Confidentiality Statement). Типовая брошюра исследователя обычно включает следующие разделы:

Брошюра исследователя пересматривается не реже одного раза в год и при необходимости исправляется и дополняется в соответствии со стандартными процедурами организации-разработчика.

ПРОТОКОЛ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (Clinical Trial / Study Protocol)

После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе исследования. Протокол клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.
Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.

Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:

  • Введение (краткое описание проблемы и схемы лечения)
  • Цели и задачи исследования
  • Длительность исследования
  • Количество испытуемых
  • Информированное согласие
  • Рецензия Этического комитета
  • Критерии отбора испытуемых:
    • критерии включения
    • критерии исключения
    • план исследования
    • календарный план (схема) исследования
    • визиты для исследования
    • оценки / процедуры исследования
    • определение конечных показателей эффективности
    • курсы лечения
    • случаи нежелательных явлений
    • случаи серьёзных нежелательных явлений
    • неправильные результаты лабораторных тестов
    • неправильные результаты по другим параметрам безопасности
    • исключение из исследования

    Приложения, которые могут быть включены в Протокол исследования: Информационный листок пациента (Patient Information Sheet / Written Information) и/или Форма информированного согласия (Informed consent form). Листки с инструкциями (например, для испытуемых или для группы исследовательского центра).

    При переводе вышеуказанных документов, содержащих информацию для испытуемых, следует избегать употребления терминов, сложных для понимания испытуемым, как медицинских, так и юридических. Если в документе встречаются специальные термины, их следует расшифровать или дать объяснение.

    Поправка к протоколу (Protocol amendment)

    Cодержит существенные изменения первоначального протокола исследования. Поправка к протоколу вновь должна быть одобрена Этическим комитетом.

    ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

    Информированное согласие является одним из важнейших элементов системы, гарантирующей этичность медицинских экспериментов и соблюдение прав субъектов исследования.

    Информированное согласие - процесс добровольного подтверждения пациентом его согласия участвовать в том или ином исследовании после того, как он был ознакомлен со всеми аспектами исследования. Информированное согласие должно быть документировано с помощью письменной подписанной и датированной формы информированного согласия.

    Потенциальные испытуемые должны быть информированы о целях и методах исследования, лекарственном средстве и курсе лечения, об имеющихся альтернативных курсах лечения, потенциальной пользе и риске, а также о возможных осложнениях и неудобствах, которые может принести участие в исследовании.

    Основываясь на полученной и понимаемой информации, потенциальный испытуемый дает добровольное согласие на участие в исследовании. Согласие пациента не может быть получено путем какого-либо принуждения. Испытуемый должен знать, что в любое время он имеет право выйти из исследования и выход из исследования не окажет влияния на его дальнейшее медицинское обслуживание.

    Основные принципы информированного согласия

    • o целях исследования
    • о методах исследования
    • о лекарственных средствах и режиме лечения
    • об имеющемся альтернативном лечении
    • о потенциальной пользе и риске, а также возможном дискомфорте
    • согласие дается добровольно
    • согласие не может быть получено по принуждению
    • он может выйти из исследования в любое время
    • выход из исследования не повлияет на его дальнейшее медицинское обслуживание

    ОТЧЁТЫ О ХОДЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (Reports)

    Исследователь обязан представлять комитету по этике письменные отчёты о ходе исследования. Это может быть промежуточный отчёт (Interim Report), о промежуточных результатах исследования и их оценке, основанный на анализе, выполненном в ходе исследования или заключительный отчёт (Final Report) - полное и исчерпывающее описание завершенного исследования, включающее описание экспериментальных материалов, дизайна, представление и оценку результатов статистического анализа.

    Отчётность о ходе исследования входит не только в обязанности исследователя. Монитор исследования также представляет письменные отчёты о каждом визите в исследовательский центр, так называемый мониторинг исследования/отчёт монитора (Monitor Report). Экспертный отчёт (Expert report) составляется для регуляторных органов экспертом в соответствующей области сотрудником компании или независимым лицом и касается различных аспектов разработки лекарственного препарата.

    ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА / ФОРМА (ИРК / ИРФ)
    (Case Record Form / Case Study Form / Data Collection Form)

    Это бумажный или электронный документ, предназначенный для внесения в него информации по каждому испытуемому, предусмотренной протоколом клинического исследования.

    • обеспечивают сбор данных в соответствии с Протоколом
    • обеспечивают удовлетворение требований органов контрольно-разрешительной системы для сбора информации
    • способствуют эффективной и полной обработке данных, их анализу и отчётности по результатам; способствуют обмену данными по безопасности среди проектной группы и других подразделений организации

    Данные, собранные во время проведения испытания в исследовательском центре, должны быть полными и точно отражать, что произошло с каждым испытуемым. Только в случае соответствия этим критериям исследование достоверно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства.

    • номер, название исследования
    • фамилия исследователя
    • идентификационные данные испытуемого/пациента (номер и инициалы)
    • информация о критериях включения/исключения
    • демографические данные
    • детальное описание дозирования исследуемого препарата
    • сопутствующий курс лечения
    • случаи неблагоприятных реакций (побочные эффекты и интеркуррентные заболевания)
    • заключение о состоянии здоровья испытуемого
    • подпись исследователя и дата
    • история болезни
    • данные физического обследования
    • основной и сопутствующий диагноз
    • предыдущий релевантный курс лечения
    • характеристика исходного состояния, промежуточные исследования и измерения конечных показателей эффективности, лабораторные тесты, процедуры и т.д.

    ИРК должны быть разборчивыми и годными для копирования и возможного дополнительного распространения.

    Разработка протокола регистрационного клинического исследования

    Наиболее ресурсоемкой частью проекта по выводу нового фармацевтического продукта на рынок в большинстве случаев остается организация и проведение регистрационных клинических исследований. Каждое клиническое исследование полностью детерминировано протоколом. В данной статье рассматриваются десять ключевых факторов успешной разработки протокола клинического исследования, позволяющих соблюсти требуемый баланс между объемом и качеством полученных данных, а также сроками и бюджетом проведения исследования.

    Эффективное планирование и управление программой клинических исследований требует наибольших усилий со стороны разработчика для обеспечения приемлемой стоимости и скорейшего выведения лекарственного препарата на рынок. Поскольку каждое клиническое исследование полностью детерминировано протоколом, в данной статье будут рассмотрены десять ключевых факторов успешной разработки этого документа, позволяющих соблюсти требуемый баланс между объемом и качеством полученных данных, а также сроками и бюджетом проведения исследования. Данные факторы учитывают особенности организации процесса планирования исследования, а также затрагивают существенные аспекты содержания клинического протокола.

    Организация процесса планирования исследования

    Кросс-функциональная команда

    До начала работы над протоколом клинического исследования следует сформировать кросс-функциональную команду, включающую всех специалистов, которые будут вовлечены в процесс разработки этого документа. Обычно в состав такой группы входит медицинский советник, отвечающий за соответствующую терапевтическую область, руководитель проектов, биостатистик, специалист по фармакобезопасности, а также научно-клинический специалист (Clinical Science Specialist), осуществляющий координацию работ. Основополагающим принципом формирования данной группы является наличие значимого экспертного вклада, который обеспечивает каждый ее представитель. Если сформировать состав группы из представителей компании разработчика невозможно, следует привлечь специалистов извне (другие офисы компании, контрактно-исследовательские организации, внешние консультанты). Успех будущей командной работы будет существенным образом определяться навыками коммуникации и вовлеченностью ее членов, что, в свою очередь, будет зависеть от лидерских качеств научно-клинического специалиста.

    Единое понимание общей цели исследования

    Связи с медицинским сообществом

    Задачи и объем вовлечения эксперта определяет рабочая группа. Цели данного сотрудничества могут быть следующими:

    - получение научно-практической оценки разрабатываемого протокола;
    - долгосрочное сотрудничество с дальнейшим переходом эксперта в статус национального координатора исследовательского проекта, а после регистрации продукта – в лидера мнений, способствующего продвижению препарата на рынке.

    Использование внешних источников знаний и мирового опыта

    При разработке концепции регистрационного клинического исследования полезно начать с рассмотрения уже состоявшихся клинических исследований с похожими целями в данной нозологии (сайт clinicaltrials.gov). Это позволит сразу ответить или предупредить многие вопросы членов рабочей группы об избираемых целях, конечных точках, параметрах выборки и т. д. Также необходимо обратиться к российским и международным рекомендациям (ICH, FDA, EMA) и базе научных публикаций (сайт ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) для получения более детального представления об актуальных требованиях и методиках, используемых в нужной области, и о результатах отдельных клинических исследований. Помимо этого, общие принципы разработки концепций и дизайнов клинических исследований можно почерпнуть в англоязычной литературе, например:

    - Clinical Trials: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines by Tom Brody, Academic Press, 2012.
    - Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies Hardcover by Shein-Chung Chow, Jen-Pei Liu. Wiley, 2014.

    Принятие сбалансированных решений (качество/цена/сроки)

    При принятии решений относительно содержания исследования важно помнить о том, что они окажут влияние на сроки исполнения и на стоимость. Поэтому, учитывая то, что бюджетные рамки регистрационных программ всегда лимитированы, в ходе разработки исследования следует стремиться к минимальному по затратам и достаточному для достижения целей исследовательскому проекту. Нередки случаи, когда выделенный бюджет оказывается не в состоянии обеспечить тот результат, на который рассчитывает спонсор исследования. Данная ситуация требует от рабочей группы переговорных навыков для обсуждения новых ресурсов проекта с держателями бюджета в организации. Немаловажно заранее оговаривать с заказчиком исследования те результаты, которые могут быть достигнуты с учетом бюджета, выделенного для проведения исследования.

    Содержание протокола клинического исследования


    Разработка гипотезы

    Говоря об испытании препарата, мы в первую очередь подразумеваем сравнительное рандомизированное клиническое исследование, в котором действие исследуемого препарата у изучаемой популяции пациентов сравнивается с результатами, полученными в контрольной группе. В качестве контроля может использоваться препарат сравнения (стандартная одобренная терапия данного заболевания) или плацебо. Количество сравниваемых параметров может быть очень велико, ведь разработчик хочет максимально эффективно использовать вложенные в исследование средства и извлечь из него данные, которые могли бы быть полезны при дальнейшей регистрации и продвижении препарата на рынке. Однако именно основная цель исследования предопределяет главенствующий параметр -- основную конечную точку, которая при разработке протокола должна быть выражена в четкой статистической гипотезе. Доказательство или опровержение этой гипотезы определит успешность всего исследования.

    Основная конечная точка представляет собой наиболее значимый показатель эффективности, безопасности или фармакокинетики. Выбор основной конечной точки зависит от многих факторов, в т. ч. от особенностей течения заболевания, механизма действия препарата, фазы исследования, международных рекомендаций и т. д. Для того чтобы сформулировать статистическую гипотезу относительно основной конечной точки, необходимо сделать предположение об ожидаемом результате в группе контроля (на основании литературных данных) и в группе исследуемого препарата (на основании полученных ранее результатов доклинических и клинических исследований). В свою очередь, статистическая гипотеза определит основные параметры дизайна исследования: размер выборки, длительность терапии и наблюдения, способ сбора данных и алгоритм принятия решения.

    Выбор конечных точек и методов их оценки

    Помимо основной конечной точки, характеризующей главную цель исследования, в протоколе необходимо предусмотреть достаточное количество дополнительных конечных точек, которые позволят максимально подробно изучить свойства препарата, в т. ч. различные параметры эффективности, безопасности и качества жизни. Для каждой конечной точки должен быть выбран наиболее оптимальный метод оценки, отражающий современные подходы к контролю данного заболевания.
    В исследованиях могут использоваться разнообразные методы оценки состояния пациента, в т. ч. физикальные, лабораторные, инструментальные, а также шкалы, дневники, опросники и пр. Важно выбрать точный, эффективный и в то же время доступный для реализации метод, соответствующий ожидаемому бюджету исследования, который позволит в скорейшие сроки получить необходимые данные. Особое внимание уделяется отслеживанию параметров безопасности, поэтому практически во всех исследованиях ведется интенсивный мониторинг жизненных функций, лабораторных показателей и ЭКГ.

    Грамотное планирование, оценка всех конечных точек и сравнение полученных результатов с контролем могут дать разработчику более широкое представление об эффектах исследуемого препарата и возможных побочных действиях, а также получить дополнительные козыри для успешного позиционирования лекарства на рынке или – в случае неудачи в отношении основной конечной точки – шанс пересмотреть стратегию по дальнейшему изучению препарата.

    Безопасность пациентов

    Обеспечение достоверности данных

    Важно помнить, что результаты клинического исследования станут основой для регистрации препарата и выведения его на рынок. Поэтому разработчику необходимо создать такие условия проведения исследования, которые обеспечат получение объективных и достоверных данных. Протокол должен предусмотреть необходимые условия для минимизации влияния субъективных оценок и возможных ошибок на результат исследования.

    Для повышения достоверности оценок, проводимых в исследовании, помимо привлечения квалифицированного персонала, использования точного поверенного оборудования и валидированных методик, очень часто применяется метод независимой оценки, например привлечение центральной лаборатории или независимой экспертизы конечных точек. Это позволяет унифицировать подходы к оценке данных, поступающих из различных клинических центров, участвующих в одном исследовании.

    Четкая структура документа и доступность изложения материала

    При написании протокола необходимо постоянно помнить о том, что он является не столько научно-медицинским трактатом, сколько структурированным руководством для всех участников клинического исследования. На протяжении всего исследования протокол будет служить инструкцией и основополагающим документом для работы исследователей, мониторов, лаборатории, отдела обработки данных, биостатистика, научного руководителя и мн. др. Для слаженной работы и успешной реализации проекта важна правильная интерпретация протокола всеми участниками исследовательского процесса. Грамотно составленный протокол отличает четкая структура документа, понятное изложение материала, неперегруженность текста, единообразие терминов и использование простых однозначных формулировок, не допускающих двоякого толкования.

    Наиболее ресурсоемкой частью проекта по выводу на рынок нового лекарственного препарата является программа регистрационных клинических исследований. Успех каждого исследования во многом определен качеством составления клинического протокола. Работа над протоколом клинического исследования требует кросс-функциональной экспертизы и четкой коммуникации в проектной команде. Немаловажно учитывать международный опыт и рекомендации к проведению клинических исследований в данной терапевтической области (литература, базы данных, консультации), а также привлекать в рабочую группу опытных клиницистов, сотрудничество с которыми будет полезно компании и после вывода продукта на рынок. Формулирование цели исследования, разработка гипотезы и выбор конечных точек являются основой концепции клинического исследования, поэтому тщательная их проработка и согласование обеспечат успех реализации всего проекта. При разработке протокола клинического исследования необходимо руководствоваться принципами обеспечения безопасности пациентов. Помимо этого, протокол должен формировать условия, в которых полученные клинические данные будут объективны, достоверны и смогут использоваться в регистрационных целях. Четкая структура документа и доступность изложения материала обеспечат правильную интерпретацию протокола всеми участниками исследовательского процесса, содействуют слаженной работе и успешной реализации проекта.


    Список литературы:

    1. Chow S-C, Liu J-P. Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies Hardcover. Wiley, 2014.
    2. Brody T. Clinical Trials: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines. Academic Press, 2012.
    3. Ellery T, Hansen N. Pharmaceutical Lifecycle Management: Making the Most of Each and Every Brand. Wiley, 2012.

    Читайте также: