Протокол проведения тромболизиса при ишемическом инсульте

Обновлено: 02.07.2024

Основными этапами медицинской помощи при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) являются следующие: догоспитальный, госпитальный, амбулаторно-поликлинический.

1. Догоспитальный этап

Он включает диагностику ОНМК, неотложные лечебные мероприятия, а также экстренную госпитализацию больного. Здесь необходим вызов врача скорой помощи, который должен прежде всего осмотреть больного, собрать анамнез, исключить другие причины ухудшения состояния (ими могут быть гипергликемия, гипогликемия, отравление, инфекция, черепно-мозговая травма, обмороки, мигрень, почечная или печеночная недостаточность), наконец, установить диагноз инсульта пока не уточненного характера.

Основную роль при этом играет анамнез, тщательно собранный со слов род-ственников, окружающих или самого больного, а также характеристика развития неврологических нарушений во времени. Внезапное и острое, в течение нескольких секунд или минут, развитие неврологического дефицита в виде слабости и/или онемения конечностей, лица и, нередко, нарушения речи у лиц, как правило, среднего или пожилого возраста на фоне значительного эмоционального, физического напряжения или сразу после сна, приема горячей ванны, при высоком или, наоборот, низком артериальном давлении позволяет достаточно точно поставить диагноз ОНМК.

Основные этапы медицинской помощи при остром нарушении мозгового кровообращения:

Наступление инсульта, как правило, сопровождается внезапным появлением у пациента следующих симптомов:

Однако надо помнить и о возможном развитии других симптомов и их комбинаций. Это, например, различные виды нарушений уровня бодрствования от оглушения до сопора и комы, глотания или координации движений; появление двоения в глазах, головокружения.

Неотложные лечебные мероприятия

Неотложные мероприятия бригады врачей скорой медицинской помощи по прибытии к больному инсультом должны включать в себя комплекс обязательных мер, которые проводятся сразу же после общего осмотра больного.

Оценка адекватности оксигенации и ее коррекция

О неадекватности оксигенации свидетельствуют:

увеличение частоты и аритмичность дыхательных движений;

цианоз видимых слизистых оболочек и ногтевых лож;

участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры;

набухание шейных вен.

Наиболее простым способом улучшения оксигенации является подача больному через носовые ходы кислорода со скоростью 2—4?л/мин. Обеспечение эффективной оксигенации при необходимости осуществляется постановкой воздуховода и очищением дыхательных путей. При нарушениях дыхания противопоказаны: лобелин гидрохлорид (угнетает дыхание, может спровоцировать тонико-клонические судороги, снижает артериальное давление (АД) и вызывает рвоту); цитизин (обладает очень кратковременным действием и не стабилизирует нормальное дыхание); камфора, прокаин с сульфокамфорной кислотой, никетамид (способствуют развитию судорожного синдрома и угнетают дыхание).

Коррекция нарушений кровообращения

Осуществляется путем стабилизации АД на уровне 180/100 мм рт. ст. у больных с артериальной гипертонией и на уровне 160/90?мм?рт.?ст. у нормотоников. Снижать АД в тех случаях, когда оно превышает указанные величины, не следует более чем на 15—20% от исходных. Наиболее часто применяют каптоприл 6,25—12,5 мг или эналаприл 5—10 мг. При недостаточной эффективности возможно введение в/в 1—2?мл 1%-ного раствора проксодолола в течение 1?минуты, повторно каждые 5 минут до достижения эффекта, но не более 10 мл 1%-ного раствора. Не рекомендуется назначать нифедипин из-за риска резкого снижения АД.

При артериальной гипотензии рекомендуется применение симпатомиметиков, препаратов, улучшающих сократимость миокарда (сердечные гликозиды), объемовосполняющих средств (низкомолекулярные декстраны, крахмалы и кристаллоидные растворы).

С этой целью используются бензодиазепины короткого действия, вводимые внутривенно: диазепам 0,2—0,4мг/кг, мидазолам 0,2—0,4 мг/кг. При неэффективности применяют вольпроат натрия (в/в 6 мг/кг в течение 3 минут с последующим переходом на 1—2 мг/кг/ч); тиопентал натрия (флакон растворяют 10 мл физиологического раствора натрия и вводят внутримышечно из расчета 1 мл на 10 кг веса больного).

Определение уровня глюкозы в крови

и его коррекция

Определение уровня глюкозы в крови проводится с помощью стандартного экспресс-теста. Коррекция при высоких значениях глюкозы осуществляется простым инсулином, при низком содержании — с помощью в/в водимого 40%-ного раствора глюкозы. При отсутствии возможности провести определение глюкозы в крови, но подозрении на нарушение углеводного обмена следует руководствоваться правилом: гипогликемия более опасна для жизни, чем гипергликемия. Исходя из этого, рекомендуется внутривенное введение 50—60 мл 40%-ной глюкозы. При наличии гипогликемии этим можно спасти больного, в то же время при гипергликемии дополнительное введение данного количества глюкозы не приведет к трагическим последствиям.

Первостепенные задачи оказания медицинской помощи больным с острым тяжелым инсультом на догоспитальном этапе — это поддержание жизненно важных функций и немедленная доставка пациента в соответствующий стационар. Противопоказанием для госпитализации больного с ОНМК является только его агональное состояние.

2. Госпитальный этап

При поступлении больного в стационар все последующие мероприятия должны проводиться в максимально сжатые сроки. Это, прежде всего, касается пациентов, у которых инсульт развился менее 3-х часов назад и еще есть возможность определения характера инсульта и проведения тромболизиса при его ишемическом генезе.

Тромболитическая терапия при ИИ должна проводиться в стационарах скорой медицинской помощи, в условиях отделения нейрореанимации или блока интенсивной терапии, при условии обязательного наличия в структуре стационара круглосуточных служб нейровизуализации с использованием компьютерной или магнитно-резонансной томографии и лабораторной диагностики.

Тромболизис может проводиться только после исключения геморрагического характера поражения мозга. Желательным также является первичное проведение и мониторирование ультразвуковой транскраниальной допплерографии для уточнения факта окклюзии артерии, верификации локализации окклюзии и контроля за постепенным открыванием сосуда.

Важнейшие задачи оказания медицинской помощи больным с острым тяжелым инсультом на догоспитальном этапе — это поддержание жизненно важных функций и немедленная доставка пациента в стационар. Противопоказанием для госпитализации больного с ОНМК является только его агональное состояние.

Врач скорой помощи должен по телефону сообщить в блок интенсивной терапии неврологического отделения о том, что он транспортирует больного с ишемическим инсультом, которому показана тромболитическая терапия.
Врач-невролог блока встречает больного в приемном отделении и транспортирует вместе с медперсоналом приемного отделения на компьютерную томографию. За время транспортировки и проведения этого обследования уточняет анамнез у родственников или самого больного.
Осмотр и оценка неврологического статуса по шкале NIHSS.
Измерение уровня АД на обеих руках.
Установка кубитального периферического венозного катетера.
Измерение уровня глюкозы в сыворотке крови.
Забор крови и выполнение следующих лабораторных анализов:
- количество тромбоцитов;
- активированное частичное тромбопластиновое время;
- международное нормализованное отношение (МНО).
В случае, если больной соответствует критериям включения его в тромболитическую терапию, после осмотра неврологом и выполнения компьютерной томографии головного мозга необходимо обеспечить мониторирование следующих жизненно важных функций в блоке в течение как минимум 48 часов:
- уровня АД;
- частоты сердечных сокращений (ЧСС);
- частоты дыхания (ЧД);
- температуры тела;
- сатурации кислородом (SaO2).

Подчеркну, что введение алтеплазы должно быть начато как можно раньше от начала заболевания. Рекомендуемая доза — 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза 90 мг). 10% всей дозы для пациента вводится в виде болюса внутривенно струйно в течение 1 минуты. Оставшаяся доза вводится внутривенно капельно в течение 1 часа.

Во время и после проведения тромболизиса чрезвычайно важен мониторинг основных жизненно важных функций: АД, ЧСС,ЧД, температуры тела, SaO2 .Во время процедуры тромболитической терапии необходимо контролировать динамику неврологического статуса, наиболее оптимальным является использование шкалы для оценки неврологического дефицита (шкала NIHSS).

Комплекс мероприятий, обязательных для проведения в стационаре:

общие медицинские мероприятия—наблюдение и уход за больным;
профилактика и лечение основных неврологических осложнений;
специальные методы лечения инсульта;
профилактика и лечение экстрацеребральных осложнений;
реабилитационные мероприятия;
мероприятия по ранней профилактике повторного инсульта.

Наблюдение за больным

Наблюдение за больным необходимо для выработки адекватной тактики по его ведению и включает в себя ряд мероприятий: мониторинг неврологического статуса, оксигенации крови, АД, ЭКГ, внутричерепного давления и церебрального перфузионного давления, центрального венозного давления; контроль основных параметров гомеостаза.

Уход за больным

Уход за больными в острой стадии инсульта, которые часто не только не могут самостоятельно повернуться в кровати, но и находятся в бессознательном состоянии, также является крайне ответственным мероприятием. Он должен включать в себя ежедневное выполнение следующих действий:

повороты с боку на бок;
протирание тела;
регулярные клизмы и опорожнение мочевого пузыря;
введение адекватного объема жидкости;
туалет рото- и носоглотки;
санация трахеобронхиального дерева (при проведении искусственной вентиляции легких);
контроль за глотанием и питанием;
профилактика стрессорных язв желудочно-кишечного тракта;
антибактериальная терапия по показаниям;
профилактика ДВС-синдрома и тромбоэмболии легочной артерии;
проведение пассивной гимнастики и массажа.

Лечение основных неврологических осложнений

К основным патогенетическим изменениям мозга в процессе развития инфаркта мозга, сопровождающимся характерными неврологическими нарушениями, относятся следующие: отек мозга и острая обструктивная гидроцефалия.

Для лечения отека мозга необходима гипервентиляция в условиях искусственной вентиляции легких, снижение РаСО2 до уровня 30 мм рт. ст. Из осмотических диуретиков чаще всего используется маннитол внутривенно капельно в первоначальной дозе 0,5—2,0 г/кг массы тела в течение 20—25 минут, а затем в дозе, составляющей половину от первоначальной, каждые 4—6?часов, не более 3—4 суток. В случае отсутствия маннитола или при невосполненной гиповолемии внутривенно каждые 3—6?часов вводится по 100—150 мл 3%-ного раствора натрия хлорида в течение того же периода.

Оптимальной является следующая модель

этапной реабилитации после инсульта:

1-й этап – реабилитация начинается в неврологическом отделении больницы, куда доставлен больной бригадой скорой помощи;

2-й этап – по окончании острого периода с полным восстановлением нарушенных функций больной выписывается на амбулаторное долечивание или переводится в санаторий, а больной с выраженным двигательным дефицитом переводится в реабилитационное отделение.

3-й этап – амбулаторная реабилитация, реабилитация на дому.

Основными методами лечения острой обструктивной гидроцефалии являются дренаж боковых желудочков, декомпрессия задней черепной ямы и/или удаление некротизированной ткани при инфаркте мозжечка.

Нейропротекция — комплекс универсальных методов защиты мозга от структурных повреждений. Она должна начинаться уже на догоспитальном этапе лечения и продолжаться в стационаре.

С целью метаболической защиты мозга при любом типе инсульта используют препараты, корригирующие энергетический обмен, антиоксиданты и средства, обладающие нейротрансмиттерным и нейромодуляторным действием:

пирацетам 12 г внутривенно;
глицин сублингвально по 1—2?г в сутки;
семакс 1% по 3 капли эндонозально;
депротеинизированный гемодериват внутривенно 10—20%-ный инфузионный раствор по 250 мл;
сернокислая магнезия 25%-ная 20,2?мл в 200 мл изотонического раствора натрия внутривенно капельно 2 раза в день;
метилэтилпиридинол по 15 мл 1%-ного раствора внутривенно;
церебролизин 10—30 мл внутривенно;
кортексин 10 мг внутримышечно;
этилметилгидроксипиридин сукцинат по 200—300 мг внутривенно капельно;
холин альфосцерат по 1 г внутривенно капельно и др.

ацетилсалициловая кислота 1 мг/кг массы тела;
дипиридамол 25 мг 3 раза в день;
клопидогрель 75 мг 1 раз в день;
пентоксифиллин 200 мг внутривенно капельно и др.

винпоцетин 10—20 мг внутривенно капельно;
ницерголин 4 мг внутримышечно;
аминофиллин 10 мл внутривенно и др.

Улучшение церебральной перфузии и улучшение реологических свойств крови

реополиглюкин 200—400 мл внутривенно капельно;
декстран 400 мл внутривенно капельно.

Антикоагулянты прямого действия — по показаниям

гепарин 5000 ЕД 4—6 раз в сутки подкожно;
фраксипарин 7500 ЕД подкожно 2 раза в сутки.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты)

варфарин 2—5 мг в сутки под контролем МНО;
фениндион 100 мг/сутки.

3. Амбулаторно-поликлинический этап

Реабилитация — комплекс мероприятий (медикаментозных, физических, педагогических, психологических, правовых), направленных на восстановление нарушенных в результате заболевания функций, социальной адаптации, качества жизни, а тогда, когда это возможно, и трудоспособности. Реабилитация также должна включать профилактику постинсультных осложнений и профилактику повторных инсультов. Длительность реабилитации определяется сроками восстановления нарушенных функций. Следует помнить, что максимальное улучшение двигательных функций отмечается в первые 6 месяцев, бытовых навыков и трудоспособности — в течение 1 года, речевых функций — на протяжении 2—3?лет с момента развития инсульта.

Оптимальной является следующая модель этапной реабилитации после инсульта:

2. Анисимов К.В. Особенности реперфузионной терапии при вертебро-базилярном ишемическом инсульте / К.В. Анисимов, А.П. Толмачев, Н.А. Шамалов // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. - 2015. - № 3 (7). - С. 70-74.

3. Бова А.А. Ишемический инсульт: стратегия ведения пациентов (соответствие рекомендаций и их реального клинического применения) / А.А. Бова, М.В. Силиванович // Военная медицина. - 2015. - № 4 (15). - С. 30-35.

4. Верзакова И.В. Современные методы нейровизуализации в диагностике острого ишемического инсульта / И.В. Верзакова, Л.Б. Новикова, Э.И. Сайфуллина // Медицинская визуализация. - 2007. - № 1. - С. 104-111.

5. Головина Н.П. Церебральный инсульт: новый взгляд на проблему / Н.П. Головина, Ю.В. Лавров, В.А. Куташов и др. // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2015. - № 5 (18). - С. 56-62.

6. Гусев Е.И. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы / Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов // Доктор.ру. - 2013. - № 5 (83). - С. 7-8.

7. Душкина Н.А. Инсульт как медико-социальная проблема // Молодежь и научно-технический прогресс : междунар. научно-практич. конф. - Старый Оскол : Ассистент плюс, 2015. - С. 297-298.

9. Ершов В.И. Осложненный инсульт: течение и прогноз / В.И. Ершов, Е.Ю. Сафронов, А.Н. Чирков // Оренбургский мед. вест. - 2016. - Т. 4. - № 1 (13). - С. 14-17.

10. Исакова Е.В. Состояние микроциркуляторного русла у больных, перенесших ишемический инсульт / Е.В. Исакова, А.А. Рябцева, С.В. Котов // Русский мед. жур. - 2015. - Т. 23. - № 15. - С. 680-682.

11. Кадырова И.А. Систематический обзор методов прогнозирования исхода мозгового инсульта / И.А. Кадырова, Ф.А. Миндубаева, А.М. Гржибовский // Экология человека. - 2015. - № 10. - С. 55-64.

12. Кислицын Ю.В. Сравнительная характеристика качества жизни больных, перенесших атеротромботический инсульт в каротидном и вертебробазилярном бассейнах / Ю.В. Кислицын, И.Ю. Конопаткина // Пермский мед. жур. - 2016. - № 2 (33). - С. 30-33.

13. Кожинова А.В. Фармакотерапия больных, перенесших ишемический инсульт, в период реабилитации / А.В. Кожинова, О.С. Левин // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2015. - № 1. - С. 4-11.

14. Константинова Е.В. Современные возможности реперфузионной терапии инфаркта миокарда и ишемического инсульта / Е.В. Константинова, Н.А. Шостак, М.Ю. Гиляров // Клиницист. - 2015. - № 1. - С. 5-6.

16. Максименко А.В. Тромболизис активаторами плазминогена: применение и исследование сериновых протеиназ, перспективы и реалии // Биомедицинская химия. - 2014. - № 6 (60). - С. 677-682.

17. Максименя Г.Г. Клинико-фармакологическая характеристика препаратов для проведения тромболизиса / Г.Г. Максименя, А.Д. Карман // Военная медицина. - 2015. - № 2. - С. 114-121.

18. Полуэктов М.Г. Дополнительные возможности восстановления больных, перенесших ишемический инсульт / М.Г. Полуэктов, С.Л. Центерадзе // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 13. - С. 20-26.

20. Редько А.Н. Современные проблемы организации и оценка качества оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в условиях первичного сосудистого отделения / А.Н. Редько, В.В. Завьялова, И.В. Хохлова и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - Т. 10. - № 3. - С. 259-262.

21. Редько А.Н. Комплексная оценка тенденций первичной инвалидности вследствие цереброваскулярных болезней в Краснодарском крае / А.Н. Редько, Ю.И. Захарченко, В.В. Завьялова // Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. - 2015. - № 2. - С. 53-59.

22. Савелло А.В. Клинические рекомендации: внутрисосудистое лечение ишемического инсульта в острейшем периоде / А.В. Савелло, И.А. Вознюк, Д.В. Свистов // Пленум Правления Ассоциации нейрохирургов России. - 2015. - С. 35.

23. Сидоренко И.А. Интенсивная терапия и реанимация больных с ОНМК / И.А. Сидоренко, А.И. Виноградов // Научный альманах. - 2015. - № 8 (10). - С. 986-988.

24. Трофименко А.И. Динамика цитокинового статуса и уровня β-эндорфина у больных с ишемическим инсультом при применении ТЭС-терапии / А.И. Трофименко, Ф.А. Нехай, А.Х. Каде и др. // Кубанский науч. мед. вест. - 2015. - № 6 (155). - С. 147-150.

25. Цукурова Л.А. Улучшение целевых показателей заболеваемости, смертности и летальности от инсультов в Краснодарском крае / Л.А. Цукурова, Н.В. Есипенко // Русский мед. жур. - 2012. - № 10. - С. 534-535.

26. Цукурова Л.А. Успешное проведение экстренных оперативных вмешательств на брахиоцефальнеых артериях у двух пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта / Л.А. Цукурова, Л.В. Тимченко, Е.Н. Головко и др. // Нейрохирургия. - 2013. - № 4. - С. 70-72.

27. Щеглов Д.В. Эволюция инвазивных и неинвазивных вмешательств при острой церебральной ишемии / Д.В. Щеглов, С.В. Конотопчик, С.В. Чебанюк и др. // Эндоваскулярная нейрорентгенохирургия. - 2015. - № 2 (12). - С. 74-82.

28. Anderson C.S. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke / C.S. Anderson, T. Robinson, T.I. Lindley et al. // The new England J. of Medicine. - 2016. - Vol. 37. - P. 2313-2323.

29. Asadi H. Changing Management of Acute Ischaemic Stroke: the New Tteatments and Emerging Role of Endovascular Therapy / H. Asadi, W.D. Thornton // J. Curr Treat Options Neurol. - 2016. - № 18 (5). - P. 20.doi:10.1007/s11940-016-0403-8.

30. Antonenko K. No space left for intravenous thrombolysis in acute stroke: PROS / K. Antonenko, V. Caso // Internal and Emergency Medicine. - 2016. - P. 1-4.

31. Chatzikonstantinou A. The Impact of Body Mass Indexon the Thrombolytic Treatment of Acute Ischemic Stroke / A. Chatzikonstantinou, A.D. Ebert, M.E. Wolf // Cerebrovascular Diseases. - 2016. - Vol. 42. - P. 240-246.

32. Goldshtein J.H. Intra-Arterial Therapy for Acute Stroke and the Effect of Technological Advances on Recanalization: Findings in a Community Hospital / J.H. Goldshtein, S.A. Denslow, S.J. Goldshtein et al. // North Carolina Medical J. - 2016. - Vol. 77 (2). - P. 79-86.

33. Groot A.E. Association between i.v. thrombolysis volume and door-to-needle times in acute ischemic stroke / A.E. Groot, I.N. Van Schaik, M.C. Visser et al. // J. of neurology. - 2016. - Vol. 263. - P. 807-813.

34. Hentshel K.A. Comparison of non-stent retriever and stent retriever for the endovascular treatment of acute ischemic stroke / K.A. Hentshel, B. Daou, N. Chalouhi et al. // J. of Neurosurg. - 2016. - Vol. 254. - P. 1-8.

35. Kluft C. Accesing Safety of Thrombolytic Therapy / C. Kluft, J.J. Sidelmann, J.B. Gram // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2016. - Vol. 29. - P. 239-246.

36. Mascitelli J. Factors associated with succeful revascularization using the aspiration component of ADAPT in the treatment of acute ischemic stroke / J.R. Mascitelli, C.P. Kellner, C.S. Oravec et al. // J. of Neurolinterventional surg. - 2016. - Vol. 124. doi:10.1136/neurintsurg-2016-012439.

37. Nam J. Intra-arterial thrombolysis vs. Standard treatment intravenous thrombolysis in adults with acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis / J. Nam, H. Jing, D. O`Reilly // International J. of Stroke. - 2015. - Vol. 10. - P. 13-22.

38. Lin Q. Increased Risk of Post-Thromolysis Intracranial Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients with Leukoaraiosis: A Meta-analysis / Q. Lin, Z. Li, R. Wei et al. // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11 (4). - P. 1-12.

39. Wang D.T. Succeful recanalization post endovascular therapy is associated with a decreased risk of intracranial haemorrhage: a retrospective study / D.T. Wang, L. Churilov, R. Dowling et al. // BMC Neurology. - 2015. - Vol. 15. - P. 1-4.

Говоря о реперфузии, необходимо сказать, что каждый из методов, будь то системная тромболитическая терапия или эндоваскулярные техники, имеет четко регламентированный временной промежуток, в который его применение можно считать целесообразным. Главная черта и системного, и селективного тромболизиса - это то, что конечной целью является растворение тромба. Интравенозное и интрартериальное введение фибринолитиков должно обеспечить лизис тромба и устранение окклюзии. Фибринолитики подразделяются на 3 группы:

· фибринолитики прямого механизма действия (плазмин);

· фибринолитики с непрямым механизмом действия - активаторы профибринолизина (альтеплаза, проурокиназа, стрептокиназа, урокиназа);

· препараты, способствующие высвобождению тканевого активатора фибриногена (никотиновая кислота).

В тех случаях, когда превышено время от начала инсульта (более 3 часов) или внутривенный тромболизис не привел к развитию положительной динамики, применяется селективный (интраартериальный) тромболизис [2]. Данный метод представляет собой инвазивную манипуляцию, проводимую под рентгенологическим контролем. Существенным преимуществом данной методики является время применения до 12 часов от начала заболевания при локализации поражения в вертебро-базилярном бассейне и до 6 часов при иной локализации. Доступ к окклюзированному сосуду осуществляется через бедренную артерию, 1 мг фибринолитика - рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) вводится дистальнее тромба, 1 мг непосредственно в толщу тромба, 1 мг в зону проксимальной границы тромба, затем следует внутриартериальная инфузия rt-PA в дозировке 17 мг в течение 60 минут. Селективная тромболитическая терапия характеризуется большей клинической эффективностью в сравнении внутривенным введением rt-PA [37].

Несмотря на то что все вышеуказанные техники реканализации в сравнении проявляют различную клиническую эффективность, каждый имеет свои достоинства и недостатки. Главное достоинство внутривенного тромболизиса - это то, что он представляет собой неинвазивное вмешательство, а недостаток - это отсутствие полноценного контроля введения фибринолитика и более высокие дозы в сравнении с селективным тромболизисом, в связи с чем повышается риск геморрагических осложнений. Недостатком селективного тромболизиса и тромбэктомии является инвазивность обеих манипуляций, а также то, что проведение процедуры под рентген-контролем влечет за собой дополнительную радиационную нагрузку на организм как пациента, так и медицинского персонала. Также в качестве недостатков вышеуказанных методов можно отметить значительно большие материальные затраты.

Ишемический инсульт (ИИ) — острая медико-социальная проблема. Тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием альтеплазы, являясь одним из важных средств совершенствования системы медицинской помощи при инсульте (как наиболее эффективный и безопасный метод), по данным Минздрава России, применяется пока недостаточно часто.

В статье рассматриваются возможности практического применения системной ТЛТ в условиях сосудистого центра, приводятся данные эффективности метода у пациентов с диагнозом ИИ, уделяется внимание факторам, ограничивающим использование ТЛТ, и оценивается результативность тромболитических процедур в различных половозрастных группах. Приводимые в статье данные подтверждают выводы отечественных и зарубежных исследователей о достаточно высокой безопасности и результативности системного тромболизиса с применением альтеплазы и позволяют оценить метод системной ТЛТ в современной практике врача-невролога как важный и достаточно эффективный инструмент оказания экстренной помощи больным с острым ИИ. Однако целый ряд объективных факторов ограничивают его применение, что свидетельствует об актуальности дальнейшего поиска оптимальных способов лечения больных с острым ИИ.

Ключевые слова: ишемический инсульт, терапевтическое окно, тромболитическая терапия, тромболизис, фибринолитик, альтеплаза.

Для цитирования: Голдин А.Л. Применение системной тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте в практике врача-невролога: эффективность, безопасность, факторы, ограничивающие использование метода. РМЖ. 2020;8:12-15.

Systemic thrombolytic therapy for patients with acute ischemic stroke in the practice of a neurologist: efficacy, safety and factors limiting the use of the method

Regional Vascular Center of the City Hospital No. 1, Sevastopol

Ischemic stroke (IS) is an acute medical and social problem. Thrombolytic therapy (TT) with alteplase is still not used on the common basis, given its important role in improving the medical care system for preventing stroke (as the most effective and safe method), according to the Ministry of Health of the Russian Federation.

The article discusses the possibilities concerning the practical application of systemic TT at the Vascular Center, provides data on the method effectiveness in patients diagnosed with IS, pays attention to the factors limiting the use of the TT method, and evaluates the efficacy of thrombolytic procedures in various gender and age groups. Cited data confirm the conclusions of national and foreign researchers concerning high safety and efficacy of systemic thrombolysis with alteplase, and assess the method of system TT in the modern practice of a neurologis t as an important and potent tool for emergency care of patients with acute IS. However, there is a number of objectively justified factors limiting its use that indicate the relevant problem of finding optimal ways to treat patients with acute IS.

Keywords: ischemic stroke, therapeutic window, thrombolytic therapy, thrombolysis, fibrinolytic, alteplase.

For citation: Goldin A.L. Systemic thrombolytic therapy for patients with acute ischemic stroke in the practice of a neurologist: efficacy, safety and factors limiting the use of the method. RMJ. 2020;8:12–15.

Введение

Ишемический инсульт (ИИ) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации во всем мире. Широкая распространенность и тяжесть последствий этого недуга делают его острой медико-социальной проблемой.

Освоение методики системной ТЛТ севастопольскими неврологами началось в 2016 г. и стало возможным, как было сказано, благодаря внедрению в клиническую практику КТ и МРТ, позволяющих диагностировать характер инсульта. Создание в 2017 г. на базе 1-й городской больницы им. Н.И. Пирогова Регионального сосудистого центра (РСЦ) открыло возможность более широкого применения системной ТЛТ при остром ИИ, постепенно ставшей обычной практикой в неврологическом отделении для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Так, по итогам 8 мес. 2019 г. в РСЦ поступили 1226 больных с диагнозом ИИ, из которых в терапевтическом окне находились 217 (16,8%) человек. Из них тромболизис выполнен 127 (13,6%) пациентам (при целевом показателе 4%). Однако как на этапе освоения, так и в настоящий момент по-прежнему актуальными для нас, врачей-практиков, остаются вопросы, связанные с безопасностью и эффективностью данного метода, а также с индивидуальными проблемами пациентов, ограничивающими его применение.

Цель работы: на основе личного опыта применения ТЛТ попытаться: 1) систематизировать результаты, полученные при проведении тромболитических процедур, оценив их безопасность (развитие/отсутствие геморрагических осложнений и аллергических реакций) и эффективность с учетом пола и возраста пациентов; 2) определить факторы, ограничивающие применение ТЛТ.

Собственные результаты

Ниже приведены данные, характеризующие опыт одного врача. Подсчет примененных тромболитических процедур начат в июне 2018 г. (рис. 1). Всего с июня по декабрь 2018 г. проведено 44 процедуры ТЛТ, с января по июль 2019 г. — 37, таким образом, суммарно за рассматриваемый период эту процедуру выполнили 81 раз.

Анализ возможностей использования, эффективности ТЛТ выполнен на основе данных, полученных за период с января по июль 2019 г.

Заметим, что применить ТЛТ для оказания помощи пациентам с ИИ нам удалось лишь в 30% случаев. Какие же факторы ограничили применение ТЛТ?

По мнению исследователей данной проблемы [3], такими факторами являются:

время начала проведения терапии;

наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;

особенности системной и локальной гемодинамики;

чувствительность вещества головного мозга к ишемии;

степень повреждения гематоэнцефалического барьера [3].

Временной фактор, стоящий в этом перечне на первом месте, определяется наличием/отсутствием окна терапевтических возможностей (4,5 ч от момента начала развития инсульта). Наши наблюдения подтверждают его значимость среди всех препятствий, ограничивающих применение ТЛТ: из 103 больных, госпитализированных нами с диагнозом ИИ, 52 (50,5%) находились вне терапевтического окна (табл. 1). Однако в большинстве случаев даже при наличии окна терапевтических возможностей действовать приходилось в условиях крайнего срока, поскольку в реальных условиях мы часто сталкиваемся с одновременным поступлением сразу нескольких больных, требующих немедленного осмотра и диагностических процедур. Связанные с этим объективные затруднения приводят к неизбежным потерям и без того строго ограниченного времени. Быстрота и слаженность действий медперсонала, участвующего в процедуре ТЛТ, бесперебойная работа диагностического оборудования имеют при этом большое, часто решающее значение. В таблице 1 приводятся данные, иллюстрирующие соотношение между фактором времени и другими факторами, препятствующими проведению ТЛТ. Так, невозможность проведения тромболизиса в 17,5% случаев оказалась связана с наличием у пациентов таких противопоказаний, как неконтролируемая артериальная гипертензия, нарушение трофики в суставах и конечностях, проблемы свертываемости крови. Примерно в 2% случаев мы столкнулись с отказом пациентов от ТЛТ.

Помимо временного фактора, наличия противопоказаний, согласия больного и его родственников при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата альтеплазы, рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation), Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте [5] больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет — проводить с особой осторожностью. Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [6]. Хорошая степень восстановления нарушенных неврологических функций (26–30%) служит доказательством того, что проведение тромболизиса у пациентов как в возрасте 80–89 лет, так и в возрасте 90–99 лет одинаково безопасно и эффективно [6].

Относительно пациентов молодого возраста (до 45 лет) приводятся данные, свидетельствующие о более благоприятном исходе заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации и лучшей степенью восстановления нарушенных неврологических функций [6]. На этом основании делается вывод о том, что ТЛТ эффективна и безопасна во всех возрастных группах. Однако чем старше больные, тем выше количество функционально неблагоприятных исходов и смертей [6].

Далее в нашей работе мы постарались проследить взаимосвязь эффективности и безопасности ТЛТ с полом и возрастом пациентов. Результаты ТЛТ оценивались следующим образом:

положительная динамика — регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии;

отсутствие динамики — не наблюдается каких-либо изменений вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения;

отрицательная динамика — клиническое ухудшение (проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ).

В таблице 2 представлены данные, позволяющие проследить взаимосвязь эффективности ТЛТ и пола и возраста пациентов. Мы разделили наших пациентов на 6 возрастных групп: 1-ю (20–49 лет), 2-ю (50–59 лет), 3-ю (60–69 лет), 4-ю (70–79 лет); 5-ю (80–89 лет), 6-ю (90 и более лет). Оценка эффективности и безопасности ТЛТ (положительная динамика, отсутствие динамики, отрицательная динамика, отсутствие/наличие аллергических реакций) выполнена по результатам суточного наблюдения. Согласно Российским клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте в течение суток необходимо контролировать динамику неврологического статуса; положительная динамика в течение первых 24 ч после проведения ТЛТ, как правило, позволяет прогнозировать последующее хорошее восстановление [5].

Обобщая наши наблюдения, можно привести следующие данные.

Общее количество пациентов, перенесших процедуру ТЛТ, — 37. Случаев аллергической реакции не установлено.

Количество мужчин и женщин среди наших пациентов оказалось почти равным (19 и 18 человек соответственно).

Самая старшая возрастная группа (90–99 лет) представлена единственным пациентом — женщиной 92 лет, у которой в результате ТЛТ отмечена положительная динамика (восстановление нарушений мимики и речи).

Самая многочисленная группа (10 человек) — пациенты 60–69 лет, число мужчин и женщин одинаковое. Результаты ТЛТ в каждой из подгрупп совпали: у 4 мужчин и 4 женщин отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (положительная динамика); у 1 мужчины и 1 женщины динамика отсутствовала (не произошло каких-либо изменений); показатель эффективности ТЛТ в этой группе самый высокий — 82%; отрицательная динамика у представителей этой группы не наблюдалась.

По эффективности тромболитической процедуры возрастные группы могут быть ранжированы следующим образом:

(Группа 90–99 лет, состоящая из 1 человека, в рейтинг не включена.)

Случаи отрицательной динамики с летальным исходом отмечены в 2 группах (70–79 лет и 80–89 лет): у женщины 79 лет и мужчины 84 лет. Однако в обоих случаях, по данным патолого-анатомического исследования, непосредственная связь летального исхода с перенесенной процедурой ТЛТ не установлена. В возрастной группе 80–89 лет отмечен 1 случай геморрагической трансформации (у мужчины 88 лет).

Общее количество женщин, у которых после ТЛТ отмечено полное или частичное восстановление нарушенных функций (14 человек, 58%), превышает количество мужчин с положительной динамикой (10 человек, 42%).

Общий показатель эффективности ТЛТ довольно высок и составляет 64,9% (24 человека из 37) против 8,1% (3 человека) случаев отрицательного эффекта и 27% (10 человек) — отсутствия какого-либо эффекта данной процедуры.

Заключение

Результаты проведенных нами наблюдений позволяют сделать следующие выводы о достоинствах ТЛТ:

достаточно высокая эффективность и безопасность системного тромболизиса с применением альтеплазы;

неинвазивность и низкий риск развития аллергических реакций;

несмотря на определенное снижение показателей эффективности ТЛТ с увеличением возраста пациентов, они остаются достаточно высокими для того, чтобы рекомендовать этот метод лечения, в т. ч. пациентов старших возрастных групп.

Метод системной ТЛТ в современной практике врача-невролога — очень важный и достаточно эффективный инструмент оказания экстренной помощи больным с острым ИИ; однако целый ряд объективных факторов (в частности, жесткие временные рамки, наличие противопоказаний, невозможность полноценного контроля введения фибринолитика) ограничивают его применение. Следовательно, проблема поиска оптимальных способов лечения больных с острым ИИ по-прежнему актуальна.

Цереброваскулярные болезни относятся к числу наиболее актуальных проблем современной медицины, поскольку они оказывают существенное влияние на такие важные демографические показатели как заболеваемость и смертность, а также являются одной из основных причин длительной инвалидизации. Ежегодно в Республике Беларусь инвалидами становятся 10-12 тыс. человек. Заболеваемость инсультом в республике составляет 2,3-2,5 случаев на 100 тыс., заболеваемость после 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни, наблюдается увеличение удельного веса лиц молодого и трудоспособного возраста. Организация помощи пациентам с ОНМК является серьезной медико-социальной задачей и нуждается в дальнейшем совершенствовании.

Всемирная федерация инсульта, Европейская организация инсульта – все указывают на необходимость формирования единой противоинсультной программы, основанной на системном подходе. При этом главная задача – снижение смертности путем снижения заболеваемости с разработкой алгоритмов профилактики, а также снижение летальности путем совершенствования медицинской помощи при остром инсульте с применением в том числе высоких технологий, разработкой для каждого больного, перенесшего инсульт, индивидуальной программы вторичной профилактики, организацией систем ранней и этапной нейрореабилитации.

В связи с этим основными направлениями стратегии развития системы медицинской помощи при инсульте являются:

Первичная профилактика;
Адекватное на базе доказательности лечение в остром периоде;
Реабилитация;
Вторичная профилактика;

Логистика острого инсульта

Этапы медицинской помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения

Бригада станции скорой и неотложной медицинской помощи:

Мультидисциплинарный подход начинается уже на этапе диагностики (команда инсультного блока).

Измерение АД;
ЭКГ (возможно на госпитальном этапе);
Глюкозометрию (если не проведено на этапе скорой помощи);
Установку кубитального катетера (возможна на догоспитальном этапе);
Забор крови для лабораторного анализа;
Общий анализ (тромбоциты!);
Коагулограмма – МНО (международное нормализированное соотношение), АЧТВ (активное частичное тромбопластиновое время);
Биохимический анализ (мочевина и креатинин, печеночные пробы) (возможен на догоспитальном этапе).

Анализ РКТ, МРТ данных;
Ультразвуковое обследование сосудов в течение 3 ч после поступления, сердца (при кардиоэмболическом инсульте) – по показаниям.

Дежурный врач-невролог проводит:

Сбор анамнеза;
Неврологический осмотр (NIHSS);
Выявление противопоказаний к тромболитической терапии (ТЛТ), выбор тактики ведения.

Консультация нейрохирурга обязательна при геморрагическом инсульте, обширном инфаркте мозжечка в течении 60 мин.

Консультация кардиолога необходима всем пациентам с диагностированным инсультом или подозрением на ТИА.

Согласно Рекомендациям Европейской Организации Инсульта (ESO), 2008

Всем пациентам с подозрением на ТИА или инсульт рекомендуется проведение РКТ- или МРТ- исследования.
Пациентам с ТИА, малым инсультом и спонтанным регрессом симптоматики рекомендуется проведение в срочном порядке методов сосудистой визуализации (ультразвуковая диагностика, РКТ или МР-ангиография).
Больным с острым инсультом и ТИА рекомендуется проведение раннего клинического обследования, включающего оценку физиологических параметров, а также рутинных анализов крови.
Рекомендуется проведение ЭКГ в 12 отведениях всем больным с ТИА и острым инсультом.
Больным с инсультом и ТИА рекомендуется проведение холтеровского мониторирования ЭКГ после острейшего периода заболевания при наличии аритмии и неустановленном варианте инсульта.
Проведение эхокардиографии рекомендуется только ряду пациентов

Ишемический инсульт неясной этиологии (криптогенный) требует дополнительного лабораторного исследования:

Протеины C и S;
С-реактивный белок;
Гомоцистеин;
Антифосфолипидные антитела.

Подтверждение диагноза «инсульт и его характера, выбор тактики лечения возможны только при наличии методов нейровизуальзации!

Принципы лечения острого инсульта:

1. Базисная терапия – вне зависимости от характера инсульта направлена на обеспечение оптимального уровня функционирования физиологических систем для предупреждения и лечения нарушений дыхания, купирования нарушений центральной гемодинамики с мониторированием и коррекцией уровня оксигенации, поддержание адекватного АД, сердечной деятельности, основных параметров гомеостаза, с проведением контроля за глотанием, состоянием мочевого пузыря, кишечника, купирование судорог, нутритивная поддержка, уход за кожными покровами, пассивная гимнастика, массаж.
2. Лечение сопутствующих неврологических нарушений – отек мозга, острая окклюзионная гидроцефалия, кровоизлияние в зону инфаркта, дислокация, ангиоспазм.
3. Специальные методы лечения разных видов инсультов – системный или селективная тромболитическая терапия, тромбэкстракция, хирургические методы.
4. Реабилитационные мероприятия (начиная с блока нейрореанимации).
5. Профилактика и терапия висцеральных осложнений – тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоэмболия глубоких вен нижних конечностей.
6. Индивидуальная вторичная профилактика сосудистых событий – медикаментозная и хирургическая.

Нейропротекторная терапия острого инсульта должна проводиться в первые 3 ч от начала инсульта, что может обусловить ее эффективность.

Перед нейропротективной терапией ставятся определенные цели:

Патогенетическую терапию подразделяют на первичную и вторичную нейропротекцию.

Первичная нейропротекция

Направлена на прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных систем, активации естественных тормозных процессов. Первичную нейропротекцию начинают проводить с первых минут ишемии. К этому виду терапии относятся антагонисты глутаматных рецепторов. Эффективным неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов является магния сульфат, регулирующий кальциевый ток через вольтаж-чувствительные и агонист-зависимые каналы. Преимущество препарата – его безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов. Вводить рекомендуется 25% раствор в дозе до 30 мл/сут.

Естественным активатором тормозных нейротрансмитерных систем служит глицин, обладающий нейротрансмиттерным и общеметаболическим действием. Он обеспечивает противоишемическую защиту мозга у больных с разной локализацией сосудистого поражения и различной степенью тяжести состояния. Рекомендуется эффективная доза препарата – 20 мг/кг массы тела (в среднем 1-2г/сут) сублингвально в первые дни инсульта.

По результатам мета-анализа выявлена доказанная эффективность только цитиколина (цераксон).

ЦИтиколин (цераксон) – природное эндогенное соединение, которое является промежуточным звеном в реакциях синтеза фосфатидилхолина клеточных мембран. Механизмы действия цитиколина состоят в ослаблении накопления свободных жирных кислот на участках вызванного инсультом повреждения нервов, восстановлении нейронной мембраны за счет усиления синтеза фосфатидилхолина, восстановлении повреждённых нейронов за счет интенсификации производства ацетилхолина. В результате этих процессов достигаются защита клеток от повреждения, восстановление функциональной активности нейронов, улучшение двигательных функций.

Рекомендуемые дозы цераксона:

в/в или в/м по 500-1000 мг 1-2 раза в день в зависимости от тяжести состояния, показан эффект уменьшения ишемического очага при дозировке 2000 мг в сут;
максимальная суточная доза при парентеральном назначении 2000 мг, при пероральном приеме – 1000 мг;

Кроме того, было установлено, что применение цитиколина (цераксона) безопасно в острой фазе внутримозгового кровоизлияния. Данный результат позволяет использовать препарат при остром инсульте на догоспитальном этапе и при невозможности уточнения характера инсульта.

Вторичная нейропротекция

Направлена на прерывание отдаленных последствий ишемии. Основные её направления: антиоксидантное, торможение местной воспалительной реакции, улучшение трофического обеспечения мозга, нейроиммудуляция, регуляция рецепторных структур, антиапоптотическое действие.

Специальные методы лечения острого инсульта. Реперфузионная терапия

Основные методы реперфузии:

восстановление и поддержание системной гемодинамики (удержание АД на перфузионно достаточном уровне, что отражено в Базовое терапии);
Тромболизис;
гемангиокоррекция(антикоагулянты и антиагреганты).

Реперфузия должна быть активной и кратковременной с реперфузионным периодом не более 3-6 часов.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) – единственный метод с высокой степенью доказательности, приводящий к реканализации, дает полную физическую независимость у 1 из 10 пролеченных пациентов.

1. Медикаментозная ТЛТ:
- системный внутривенный тромболизис (В/В ТЛТ);
- селективный (внутриартериальный) тромболизис (В/А ТЛТ);
- комбинированный тромболизис (В/А + механический);
- этапный тромболизис (В/В+В/А или механический) – rt-PA bridjing.
- УЗ-деструкция тромба
- аспирация тромба с использованием устройства Penumbra, аспирационный катетер
- механическое удаление тромба с использованием устройств Catch, Merci Retrieval System, самораскрывающихся стентов Solitaire и TREVO
Согласно Рекомендациям Европейской Организации Инсульта (2009)

В/венное введение rt-PA рекомендуется в первые 3 часа от появления первых признаков инфаркта головного мозга из расчета 0,9мг/кг с введением 10% болюсом и последующей инфузией в течение 60 мин. Доказано, что В/В ТЛТ также успешен при проведении между 3-4,5 часов после появления первых симптомов инсульта.

Перед ТЛТ рекомендуется коррекция АД в случае его повышения до 185/100 ммртст и выше.

В/А ТЛТ проводится в случае острой базилярной окклюзии у избранных пациентов. В/В ТЛТ в случае окклюзии основной артерии является допустимой альтернативой даже после 3 часов.

В/В ТЛТ при ишемическом инсульте должен проводиться в условиях палаты (блока) интенсивной терапии многопрофильной больницы при обязательном наличии круглосуточных служб нейровизуализации и клинической лабораторной диагностики. Потенциальные риски и польза должны обсуждаться с пациентом и его семьей.

В качестве тромболитика на сегодняшний день (основываясь на доказательности) возможно применение единственного препарата: рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) - АЛЬТЕПЛАЗА, АКТИЛИЗЕ.

В любом случае лучше лечить, чем не лечить!

Важным является то, что возможность проведения эндоваскулярного (В/А) вмешательства не должна быть основанием для отказа от В/В ТЛТ в соответствии с показаниями.

Претендентами на эндоваскулярные технологии могут быть пациенты:

Факторы, влияющие на исход инсульта при ТЛТ
- 1. Время начала терапии: чем раньше, тем лучше!
- 2. Клинические признаки, ухудшающие исход ТЛТ:
  - возраст старше 85 лет
  - тяжелый инсульт (более 25 баллов по шкале NIHSS)
  - АД выше 180/110 ммртст
  - гиподенсивность более 1/3 бассейна СМА
  - выраженный масс-эффект
  - симптом гиперденсивной СМА
  Т.О., вопрос является ли В/В ТЛТ наилучшим методом лечения пациентов с ишемическим инсультом, остается актуальным. По прошествии лет, в течение которых отмечалось неуклонное совершенствование эндоваскулярных методик и устройств, эндоваскулярные нейрохирурги достигли сегодня беспрецендентных успехов частоты реваскуляризации при окклюзии СМА, с уменьшением времени выполнения процедуры, очень низкой частотой внутримозговых кровоизлияний и с благоприятными исходами. После более чем десятилетних попыток проведения В/А ТЛТ с использованием всех доступных лекарственных средств, доз и комбинированных методик, но с достижением лишь скромных результатов, мы вступаем в эру механической тромбэктомии. Без сомнения, современные методики эндоваскулярной реваскуляризации изменили течение болезни при окклюзии СМА намного сильнее, чем В/В ТЛТ. Это убедительные доказательства того, что эндоваскулярный метод лечения, если он в умелых опытных руках, следует считать терапией выбора при окклюзии СМА!
  
  Читайте также: