Протокол лечения рака молочной железы 2 стадии гормонозависимого

Обновлено: 02.05.2024

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенное онкологическое заболевание во всем мире. Основной причиной смерти данной категории больных является прогрессирование процесса, сопровождающееся развитием отдалённых метастазов. Пятилетняя выживаемость таких пациенток не превышает 40 %. Наиболее важной задачей лечения генерализованного РМЖ является продление жизни без потери ее качества. В настоящее время подходы к лечению больных метастатическим РМЖ подверглись значительной коррекции. Лечение данной патологии стало комплексным, включающим все возможности современной онкологической науки. Достижения молекулярной биологии послужили дополнительной точкой приложения в виде таргетного лечения. Применение современных схем и режимов химиотерапии, совершенствование диагностических методов, возможности стереотаксической радиационной терапии, применение малоинвазивных хирургических вмешательств – все это позволяет достаточно долго держать контроль над опухолевым процессом, увеличивает продолжительность жизни пациенток при минимальном неблагоприятном влиянии лечения на качество жизни. Кроме того, терапия таких больных становится сугубо индивидуализированной. Таким образом, несмотря на то, что метастатический РМЖ остается неизлечимым на сегодняшний день, данное состояние надо рассматривать как хронический процесс, требующий постоянного контроля и сугубо индивидуализированного подхода к лечению.

2. Климов Н.А. Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы: дис. . канд. мед. наук. – Санкт-Петербург, 2015. – 111 с.

3. Weichselbaum R.R., Hellman S. Oligometastases revisited.// Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2011. – Vol. 8, № 6. – P. 378–382.

4. Nieto Y., Nawaz S., Jones R.B. et al. Prognostic model for relapse after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for stage IV oligometastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol.20, № 3. – P. 707–718.

5. Georges Vlastos, David L. Smith, S. Eva Singletary, Nadeem Q. Liver metastasis from breast cancer: long term survival after curative resection // Annals of Surgical Oncology. – 2004. – Vol. 11, № 9. Р. 869–874.

6. Chao Y., Wu Q., Shepard C., Wells A. Hepatocyte induced re-expression of E-cadherin in breast and prostate cancer cells increases chemoresistance // Clin. Exp. Metastasis. – 2012. – Vol. 29, № 1. – P. 39–50.

7. Margonis G.A., Buettner S., Sasaki K., Kim Y., Ratti F., Russolillo N., Ferrero A., Berger N., Gamblin T.C., Poultsides G., Tran T., Postlewait L.M., Maithel S., Michaels A.D., Bauer T.W., Marques H., Barroso E., Aldrighetti L., Pawlik T.M. The role of liver-directed surgery in patients with hepatic metastasis from primary breast cancer: a multi-institutional analysis // HPB (Oxford). – 2016. – Vol. 18, № 8. – P. 700–705.

8. Sadot E., Lee S.Y., Sofocleous C.T., Solomon S.B., Gonen M., Peter Kingham T., Allen P. J., DeMatteo R.P., Jarnagin W.R., Hudis C.A., D’Angelica M.I. Hepatic Resection or Ablation for Isolated Breast Cancer Liver Metastasis: A Case-control Study With Comparison to Medically Treated Patients // Ann. Surg. – 2016. – Vol. 264, № 1. – P. 147–154.

9. Charalampoudis P., Mantas D., Sotiropoulos G.C., Dimitroulis D., Kouraklis G., Markopoulos C. Surgery for liver metastases from breast cancer // Future Oncol. – 2015. – Vol. 11, № 10. – P. 1519–1530.

10. Golse N., Rene A. Liver Metastases From Breast Cancer: What Role for Surgery? Indications and Results // Clinical Breast Cancer. – 2017. – Vol. 17, № 4. – P. 256–265.

11. Kiszkaa J., Karczmarek-Borowska B. Radioembolization treatment for liver metastases // Contemp. Oncol. (Pozn). – 2017. – Vol. 21, № 4. – P. 274–278.

12. Ma J., Gimenez J.M., Sandow T., Devun D., Kirsch D., Gulotta P., Gilbert P., Kay D. Intraarterial Liver-Directed Therapies: The Role of Interventional Oncology // Ochsner J. – 2017. – Vol. 17, № 4. – P. 412–416.

13. Gruber-Rouh T., Langenbach M., Naguib N.N.N., Nour-Eldin N.M., Vogl T.J., Zangos S., Beeres M. Trans-arterial chemoperfusion for the treatment of liver metastases of breast cancer and colorectal cancer: Clinical results in palliative care patients // World J. Clin. Oncol. – 2017. – Vol. 8, № 4. – P. 343–350.

14. Sofocleous C.T. et al. Radiofrequency ablation in the management of liver metastasis from breast cancer // La radiologia medica. – 2015. – Vol. 120, № 6. – Р. 536–541.

15. Ho V.K., Gijtenbeek J.M., Brandsma D., Beerepoot L.V., Sonke G.S., van der Heiden-van der Loo M. Survival of breast cancer patients with synchronous or metachronous central nervous system metastases // Eur. J. Cancer. – 2015. – Vol. 51, № 17. – P. 2508–2516.

16. Белов Д.М. Онкологические принципы хирургии церебральных метастазов рака: выбор тактики в зависимости от макроструктуры: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Москва, 2011. – 26 с.

17. Никулин М.П. Олигометастазы рака молочной железы и рака предстательной железы: целесообразность хирургического лечения / М.П. Никулин // Практическая онкология. – 2016. – Т. 17. – № 3. – С. 200–211.

18. Brufsky A.M., Mayer M., Rugo H.S., Kaufman P.A., Tan-Chiu E., Tripathy D., Tudor I.C., Wang L.I., Brammer M.G., Shing M., Yood M.U., Yardley D.A. Central nervous system metastases in patients with HER2- positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from regist HER // Clin. Cancer Res. – 2011. – Vol. 17, № 14. – Р. 4834–4843.

19. Niikura N., Liu J., Hayashi N., Mittendorf E.A., Gong Y., Palla S.L., Tokuda Y., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N., Ueno N.T. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 6. – Р. 593–599.

20. Lee S.S., Ahn J.-H., Kim M.K. et al. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management // Breast Cancer Research and Treatment. – 2008. – Vol. 111, № 3. – P. 523–530.

21. Hall M.D., McGee J.L., McGee M.C., Hall K.A., Neils D.M., Klopfenstein J.D., Elwood P.W. Cost-effectiveness of stereotactic radiosurgery with and without whole-brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed brain metastases // Journal of Neurosurgery. – 2014. – Vol. 121. – Р. 84–90.

22. Smith T.R., Lall R.R., Lall R.R., Abecassis I.J., Arnaout O.M., Marymont M.H., Swanson K.R., Chandler J.P. Survival after surgery and stereotactic radiosurgery for patients with multiple intracranial metastases: results of a single-center retrospective study // Journal of Neurosurgery. – 2014. – Vol. 121, № 4. – P. 839–845.

23. Iorio-Morin C., Masson-Cote L., Ezahr Y., Blanchard J., Ebacher A., Mathieu D. Early Gamma Knife stereotactic radiosurgery to the tumor bed of resected brain metastasis for improved local control // Journal of Neurosurgery. – 2014. – Vol. 121. – P. 69–74.

24. Kann B.H., Park H.S., Johnson S.B., Chiang V.L., Yu J.B. Radiosurgery for Brain Metastases: Changing Practice Patterns and Disparities in the United States // J. Natl. Compr. Canc. Netw. – 2017. – Vol. 15, № 12. – P. 1494–1502.

25. Marino N., Woditschka S., Reed L. T., Nakayama J., Mayer M., Wetzel M., Steeg P.S. Breast Cancer Metastasis: Issues for the Personalization of Its Prevention and Treatment // Am. J. Pathol. – 2013. – Vol. 183, № 4. – P. 1084–1095.

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенное онкологическое заболевание у женщин в мире. В структуре заболеваемости женского населения России онкологической патологией РМЖ занимает лидирующую позицию (21,2 %). Стандартизованный показатель заболеваемости РМЖ женского населения России составляет 82,99 на 100000 населения. Прирост данного параметра с 2004 по 2014 гг. составил 29,47 % [1].

Основной причиной гибели больных РМЖ является прогрессирование заболевания, сопровождающееся развитием отдалённых метастазов. Средняя продолжительность жизни больных генерализованным РМЖ 2–3,5 года, пятилетняя выживаемость составляет 40 % и только 10 % пациенток живут свыше 10 лет [2]. К сожалению, необходимо констатировать, что метастатический РМЖ является неизлечимым заболеванием. Вследствие этого основной задачей лечения генерализованного РМЖ является продление жизни пациенток с минимальной потерей ее качества. На сегодняшний день ведущим направлением терапии больных метастатическим РМЖ является системная цитостатическая терапия. В то же время существует категория пациенток, составляющая около 5 % от числа всех пациенток метастатическим РМЖ, у которых выявляются изолированные отдаленные метастазы в границах одного органа или зоны [3]. В настоящее время данная категория больных стала обращать на себя пристальное внимание онкологов. К таким больным применяют индивидуализированный подход, в основе которого лежит комплексное лечение, включающее хирургический, радиологический и лекарственный методы, применяемые как к первичному очагу, так и к отдаленным метастазам. Задачей применяемой терапии является не только замедление роста метастатических очагов РМЖ и регресс местных проявлений заболевания, но и уменьшение общей биологической массы опухоли. Более 25 % пациенток с изолированными отдаленными метастазами РМЖ, в лечении которых использовалась подобная тактика, жили 15 и более лет. Интересно, что лимитирующим фактором для продолжительности жизни данной категории пациенток является метастатическое поражение печени, так как наличие метастазов в других органах (исключением являются метастазы в головной мозг) не влияет на продолжительность жизни, при условии радикального удаления метастазов в печени [4]. Объясняется это медленным ростом метастазов других локализаций.

Метастатическое поражение печени при РМЖ по данным разных авторов, составляет 15–30 %, тогда как при аутопсии метастазы в печени выявляют у 30–50 % больных. Одиночное изолированное метастатическое поражение печени диагностируется только у 3–9 % больных РМЖ. Наличие метастазов в печени сопровождается плохим прогнозом (медиана выживаемости

Рак молочной железы – ведущая причина онкологической смертности у женщин. Раннее выявление новообразований молочной железы и общая онконастороженность – оптимальная тактика для профилактики заболевания.

Злокачественные опухоли молочной железы занимают лидирующую позицию в списке онкологической заболеваемости. В России с этой проблемой сталкивается каждая десятая женщина. Очень редко болезнь поражает мужчин (1%). Несмотря на наружную локализацию, нередко новообразование выявляют уже в терминальной фазе (при III и IV стадиях – порядка 30% случаев). Поэтому каждый медицинский работник обязан знать алгоритм диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление злокачественных образований грудных желез.

Определение и классификация рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – это злокачественное новообразование, берущее начало из эпителиальной ткани. Клетки опухоли постоянно размножаются, не имеют функции апоптоза (естественная, генетически запрограммированная гибель) и "атакуют" организм "хозяина". Как правило, с каждым последующим делением, образование становится более агрессивным. Новые клоны клеток отличаются низкой степенью дифференцировки, но при этом приобретают механизмы защиты, позволяющие "уходить" от иммунного ответа организма. "Поведение" опухоли в основном определяется ее гистологическим типом.
Аденокарцинома молочной железы (железистый рак) встречается намного чаще других морфологических вариантов данной патологии. В 90% случаев субстратом такой опухоли являются клетки грудных протоков, в 10% – дольки органа. Для аденокарциномы характерны три степени дифференцировки:

G1 – высокая;
G2 – средняя;
G3 – низкая.

Низкая дифференцировка клеток служит предиктором неблагоприятного прогноза заболевания. Недифференцируемые опухоли отличаются высокой агрессивностью и трудно поддаются лечению.
Также РМЖ классифицируется по международной системе TNM и клиническим проявлениям (узловая, диффузная и атипические формы). Стадия болезни определяется с учетом всех характеристик основной опухоли и отдаленных очагов при их наличии. Обязательно оцениваются результаты иммуногистохимического анализа и определение специфических рецепторов, чувствительных к эстрогенам и прогестерону. Гормонозависимый рак встречается примерно у 65-70% женщин.

Для онкологов наибольшее значение имеет клиническая классификация злокачественных образований молочной железы, так как определенные виды патологии имеют свои особенности диагностики и лечения. Так, узловая форма представляет собой локально расположенный узел определенного размера. Диффузный РМЖ подразделяется на:

отечно-инфильтративный;
панцирный;
маститоподобный;
рожистоподобный.

К атипичным формам относят:

рак Педжета (поражается ареолярно-сосочковая зона);
эктопированная опухоль (злокачественные клоны, предшественниками которых были нормальные клетки молочной железы, находятся в других органах и тканях);
мультицентричный рак (в одной грудной железе располагается несколько злокачественных узлов на расстоянии около 2-3 сантиметров друг от друга);
синхронный рак обеих молочных желез (инвазивные и неинвазивные гистологические формы);
злокачественные новообразования кожи и ее придатков, расположенные в области грудных желез.

Патогенез

РМЖ является полиэтиологическим заболеванием. Причины, которые вызывают болезнь и способствуют ее развитию, разделяют на эндогенные (внутренние) и экзогенные (внешние). К первым относят:

любые нарушения в работе репродуктивной системы (воспалительные процессы в матке и яичниках, сбои менструального цикла (повышенный уровень эстрогенов), патология лактационного периода, аборты и т.д.);
гормонально-метаболические изменения в женском организме (лишний вес, сахарный диабет, гипотиреоз, избыток или недостаток гормонов гипофиза, гипертония, атеросклероз, болезни печени и т.д.);
наследственный фактор, когда женщина является носителем генетических поломок в определенных генах (BRCA1, BRCA, CHECK, NBS1, tP53), что приводит к формированию онкологического процесса в ткани молочной железы и некоторых других органах (гонады, легкие, гортань и другие).

К экзогенным неблагоприятным факторам относят:

канцерогены химического (сигареты, алкогольные напитки), биологического (вирусы, бактерии) и физического происхождения (в первую очередь ионизирующая радиация);
несбалансированное нерациональное питание, с преимущественным употреблением животных жиров;
травмы молочной железы;
длительный нерациональный прием гормональных препаратов;
нарушение иммунной реактивности организма;
стрессы, в том числе, хронические;
любые другие факторы, стимулирующие пролиферацию железистых структур.

Чаще раковые клетки развиваются на фоне уже имеющихся нарушений в ткани грудных желез (мастопатия, маститы). В 80% случаев опухоль появляется после 50 лет. К этому возрасту комбинация неблагоприятных факторов, действующая длительное время, приводит к перерождению нормальных клеточных элементов в злокачественные клоны.

Симптомы и стадии развития

В начале своего развития РМЖ протекает в большинстве случаев бессимптомно. Как правило, высокодифференцированные аденокарциномы растут медленно и незаметно в течение нескольких лет. Агрессивные виды, напротив, отличаются молниеносным развитием, рано дают метастазы и имеют яркую клиническую картину.

С ростом опухолевой массы у пациентки могут появиться следующие характерные признаки:

При наличии отдаленных метастатических очагов будет проявляться симптоматика, характерная для поражения конкретной анатомической области (печень, кости, бронхолегочная система и т.д.).

Методы диагностики

Определение диагноза начинается с опроса и осмотра у онколога-маммолога. Врач подробно собирает анамнез болезни и жизни, выявляя потенциальные неблагоприятные факторы и генетическую предрасположенность. Доктор выполняет визуальную оценку, пальпацию молочных желез и расположенных рядом лимфатических узлов.

Инструментальные методы диагностики

В комбинации с рентгенологическим исследованием онкологи всегда рекомендуют проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов. Оно позволяет детально оценить структуру железистой ткани и млечных протоков. Также для выявления онкологической патологии иногда назначают дуктографию и МРТ.

Для исключения распространенности злокачественного процесса используют дополнительные функциональные методы диагностики: остеосцинтиграфия всего тела, КТ легких, МРТ органов малого таза с контрастированием и т.д. Всем женщинам обязательно проводится гинекологический осмотр и УЗИ матки и придатков.

Для подтверждения злокачественной природы новообразования всегда выполняется забор биологического материала для цитологического (клеточного) или гистологического (тканевого) анализа. Для этого врач проводит прицельную биопсию всех подозрительных очагов под контролем УЗИ или рентген-аппарата. При наличии выделений из сосков или огромной опухоли с распадом и участками изъязвления делаются отпечатки на стекла.

Клинические показатели

Диагностика РМЖ включает в себя рутинные клинические анализы крови и мочи. Также оцениваются биохимические показатели и гормональный фон (эстрадиол, ФСГ, пролактин и т.д.).

Биопсийный материал подвергается иммуногистохимическому исследованию. В заключении указываются:

гистологический вариант опухоли;
степень дифференцировки;
соотношение РЭ (рецепторы эстрогена) к РП (рецепторы прогестерона);
статус HER2 (рецептор второго эпидермального человеческого фактора)
уровень Ki67 (индекс пролиферации опухоли).

При наличии показаний проводится генетическое тестирование для определения поломок в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1 и tP53. При выявлении даже одного показателя подтверждается наследственный вид рака. Согласно официальным клиническим рекомендациям, обязательно генетический тест выполняется:

пациенткам, у которых был диагностирован РМЖ в возрасте до 45 лет;
при первично-множественном поражении грудных желез;
женщинам моложе 60 лет с тройным негативным фенотипом опухоли;
мужчинам с неопалстическими образованиями молочных желез;
при наличии отягощенного онкологического семейного анамнеза (злокачественные опухоли были у трех и более кровных родственников).

Также сдается кровь на онкологические маркеры (наибольшую специфичность имеет показатель СА15.3).

Дифференциальная диагностика

При подозрении на наличие РМЖ первым делом исключается доброкачественная патология органа (фиброаденома, липома, киста, мастит, мастопатия и т.д.). Решающее значение в постановке диагноза имеет морфологическая верификация материала, полученного из подозрительного очага.

Железистый рак дифференцируют с неэпителиальными злокачественными образованиями молочных желез (саркома, лимфома, метастатические опухоли). Рожистоподобную форму следует отличать от рожистого воспаления.

Лечение

Врачебная тактика при злокачественных образованиях молочных желез подбирается с учетом комплекса факторов (стадия процесса, возраст и общее соматическое состояние пациентки, степень дифференцировки и иммуногистохимические показатели опухоли). При локализованных узлах радикальным методом лечения считается оперативное вмешательство, которое в большинстве случаев сочетают с консервативными методиками (облучение или лекарственная терапия).

При распространенных процессах используется комплексный подход. Для гормоночувствительных форм рака обязательно применяются гормональные препараты.

Хирургическое вмешательство

При устранении опухоли молочной железы в последние годы используются органосохранные методики оперативных вмешательств. Если орган убирается полностью, последующим этапом выполняется его реконструкция (маммопротезирование). При выборе объема операции учитываются многие параметры, иногда хирург принимает решение непосредственно в ходе проводимого вмешательства.

Гормональная терапия

Все гормонозависимые опухоли молочной железы подлежат специфической терапии. Препаратами выбора являются:

антиэстрогены (чаще в первой линии назначается Тамоксифен курсом на 5 лет);
блокаторы лютеинизирующего-рилизинг фактора (Гозерелин и т. д.);
ингибиторы ароматазы (Анастрозол и другие).

Химиотерапия

Как правило, при раке грудных желез химиотерапевтический метод применяется в комплексе с другими лечебными мероприятиями. Химиопрепараты назначаются совместно с облучением и таргетными средствами, перед операцией или после нее.

Есть несколько линий химиотерапии. Выбор всегда осуществляется индивидуально для каждой конкретной пациентки. Лечение инвазивного местнораспространенного рака молочной железы всегда начинается с назначения лекарственных препаратов.

Лучевая терапия

Аденокарциномы характеризуются хорошей восприимчивостью к радиотерапии. Облучение чаще выполняется вторым этапом после операции или химиотерапии. В область воздействия попадают молочные железы (или послеоперационная зона) и пути регионарного оттока лимфы. СОД (суммарная доза) обычно не превышает 45-50 Гр.

Паллиативная терапия

В запущенных случаях или при наличии медицинских противопоказаний к специальной терапии назначается симптоматическое лечение. Последнее направлено на поддержание нормального уровня жизни пациентки и снятие основных клинических проявлений (боль, отек, астения и т.д.). Ведущим методом паллиативной помощи считается лекарственная терапия. Иногда с целью улучшения клинической ситуации проводятся нерадикльные (циторедуктивные) операции.

Возможные осложнения

Среди основных осложнений при злокачественных образованиях молочной железы выделяют:

вызванные прогрессированием болезни (выделение крови и гноя из распадающейся опухоли, сдавливание соседних анатомических структур и т.п.);
связанные с проводимым лечением (низкий уровень клеток крови, послеоперационный лимфостаз верхней конечности, постлучевой бронхит и т.д.).

Для предупреждения возможных осложнений проводятся специальные профилактические мероприятия.

Прогноз заболевания

Высокодифференцированные аденокарциномы в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. При I стадии рака молочной железы и своевременно проведенном радикальном лечении пятилетняя выживаемость достигает 90-96%. При II стадии показатель составляет 80-90%, при III – не превышает 70%.

Профилактика

Все мероприятия по защите от рака молочной железы включены в две объемные группы:

первичные (исключение абортов, правильное грудное вскармливание, недопущение союзов, где оба супруга имеют неблагоприятный семейный онкоанамнез и т.д.);
вторичные (своевременная диагностика и лечение заболеваний грудных желез и болезней, способных нарушить гормональный баланс женского организма).

В целях профилактики очень важна просветительская работа с женским населением. Врачам любой профессии нужно объяснять пациенткам, как правильно проводить самоосмотры молочных желез (Рис. 1) и какие причины способствуют появлению и развитию атипичных клеток. Всем женщинам в любом возрасте необходимо следовать канонам здорового образа жизни и избегать влияния любых неблагоприятных факторов (стрессы, канцерогены, травмы и т. д.). Также нужно минимум 1 раз в год проходить комплексное обследование у гинеколога.

Рисунок 1. Схема самоосмотра молочных желез.

В статье обсуждается применение комбинации летрозола и рибоциклиба в первой линии терапии диссеминированного гормонозависимого HER2- рака молочной железы.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, гормонотерапия, ингибиторы ароматазы, ингибиторы, фулвестрант, рибоциклиб, летрозол

Метастазы в правое легкое, костальную плевру справа, парастернальные и медиастинальные лимфатические узлы (слева, сентябрь 2017 г.) и полный регресс метастазов на фоне терапии рибоциклибом и летрозолом (справа, август 2018 г.)

Рак молочной железы является одной из самых распространенных опухолей в мире [1]. В России в 2016 г. с впервые установленным диагнозом рака молочной железы поставлено на учет 68 547 пациентов [2]. Грубые показатели заболеваемости и смертности составили 87,09 и 28,27 на 100 тыс. женского населения соответственно, прирост заболеваемости за десять лет – 33,08% [2]. Ежегодно в Иркутской области рак молочной железы диагностируется более чем у 1200 женщин, около 10% из них на момент первичной диагностики имеют отдаленные метастазы [3, 4].

Несмотря на расширение знаний о молекулярно-генетических характеристиках рака молочной железы и развитие таргетной терапии, пятилетняя выживаемость пациенток с метастатическими формами рака остается около 27% [5]. После радикального лечения у 30% больных со стадией N- и до 70% со стадией N+ отмечаются рецидив и прогрессирование заболевания [6]. С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни [7].

Выбор терапии зависит от ряда молекулярно-генетических маркеров. До назначения лечения все больные должны пройти исследования рецепторов к стероидным гормонам – эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), HER2, Ki-67, а в ряде случаев исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [7, 8].

Установлено, что в 33% случаев злокачественная опухоль молочной железы гиперэкспрессирует рецепторы HER2, в 71% – РЭ и/или РП. В 19% случаев опухоль может быть отнесена к трижды негативному раку с отсутствием экспрессии рецепторов гормонов и HER2 [9]. В первой линии при рецептор-негативном раке назначают химиотерапию, при гормонозависимой опухоли в отсутствие признаков висцерального криза – гормонотерапию [7, 8]. К гормонозависимым опухолям относятся новообразования с позитивной экспрессией РЭ и/или РП в более чем 1% клеток опухоли. Медиана продолжительности ответа на первую линию гормонотерапии составляет от 11 до 16 месяцев [10, 11]. Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK4/6), включенные в схему лечения, способны повышать его эффективность [12].

Клинический случай

Пациентка З. 1972 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер в апреле 2014 г. В ходе обследования был диагностирован рак молочной железы T2N0M0, стадия IIА. При исследовании трукат-биоптата первичной опухоли обнаружена рецептор-позитивная опухоль с отрицательным статусом HER2 1+. Индекс пролиферации Ki-67 7%.

2 июня 2014 г. выполнены радикальная кожесберегающая мастэктомия слева, одномоментная реконструкция левой молочной железы с эндопротезированием.

Результаты гистологического исследования операционного материала: левая молочная железа с подмышечной клетчаткой, в центральном секторе, в толще, опухолевый узел молочно-белого цвета 2,5 × 1,5 см, при микроскопии в опухоли структуры инвазивной карциномы неспецифицируемого типа, в клетчатке три лимфатических узла 1–1,5 см обычного строения pT2N0G2.

В рамках комплексного лечения с 23 июня по 6 октября 2014 г. проведено шесть курсов химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 ).

20 ноября 2014 г. выполнена операция – второй этап реконструкции левой молочной железы, эксплантация грудного экспандера, эндопротезирование имплантата ARION.

С ноября 2014 г. назначена адъювантная эндокринотерапия тамоксифеном 20 мг/сут ежедневно на протяжении пяти лет.

21 апреля 2016 г. проведены лапаротомия, ампутация матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия, удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормонотерапии рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследования BRCA-статуса не проводилось.

С мая 2017 г. появились сухой кашель, боли в грудной клетке, требовавшие регулярного приема анальгетиков. В июне 2017 г. пациентка обратила внимание на увеличение лимфатического узла в левой надключичной области. В июле 2017 г. обратилась к онкологу. При обследовании, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), выявлено прогрессирование заболевания: метастазы в плевре, легких и лимфатических узлах. Метастазирование в костную систему исключено на основании результатов остеогаммасцинтиграфии. Сопутствующей патологии не выявлено.

24 июля 2017 г. выполнена эксцизионная биопсия надключичного лимфатического узла слева.

При гистологическом исследовании в лимфоузле надключичной области слева размером до 1 см обнаружен метастаз аденокарциномы с солидно-железистыми структурами. Проведено иммуногистохимическое исследование на парафиновых срезах с антителами GCDPF-15, Mammaglobin, РЭ, РП. В клетках метастатической карциномы – позитивные реакции с вышеперечисленными маркерами. Реакция с HER2/neu негативная. Заключение: метастатическая рецептор-позитивная карцинома молочной железы.

Тамоксифен в адъювантном режиме отменен в связи с генерализацией процесса. В общем и биохимическом анализах крови клинически значимых отклонений не выявлено. Результаты электрокардиограммы в пределах нормы, корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридерика (QTcF), – 350 мсек.

8 сентября 2017 г. начато лечение в рамках клинического исследования IIIb фазы по оценке эффективности и безопасности комбинации в расширенной популяции пациентов CLEE011A2404 (NCT02941926): рибоциклиб (LEE011) в дозе 600 мг перорально ежедневно с 1-го по 21-й день цикла совместно с летрозолом 2,5 мг перорально ежедневно непрерывно длительно.

Через восемь недель терапии нормализовалось общее состояние, исчезли перечисленные выше жалобы. По данным МСКТ, в динамике (по состоянию на 28 ноября 2017 г., спустя два месяца терапии) достигнута частичная регрессия опухоли. При исследовании 20 февраля 2018 г. (через пять месяцев терапии) диагностирована полная регрессия опухоли, сохранявшаяся в сентябре 2018 г. (рисунок).

После проведенного в 2014 г. комплексного лечения в августе 2017 г. у пациентки диагностирован диссеминированный гормонозависимый рак молочной железы на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. Больная находилась в состоянии постменопаузы после ампутации матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия. Удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормоночувствительности рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследование BRCA-статуса в тот период не проводилось. В такой ситуации назначается гормонотерапия. Возможными опциями могут быть высокие дозы фулвестранта 500 мг каждые четыре недели или ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) в монорежиме [7, 8]. Данная терапия высокоэффективна, но у одних пациентов существует первичная резистентность, у других неминуемо развивается приобретенная. Медиана продолжительности ответа колеблется от 13,8 до 16,6 месяца [13].

Согласно данным клинического исследования FALCON, в отличие от анастрозола фулвестрант эффективен в отсутствие висцеральных метастазов.

Доказана эффективность комбинаций CDK4/6-ингибиторов с фулвестрантом [22–24].

Назначенная нами комбинация рибоциклиба и летрозола оказалась высокоэффективной и привела к обратному развитию клинической симптоматики (кашель, боли в грудной клетке), отмене сопутствующей обезболивающей терапии и полной регрессии опухоли, по данным МСКТ с контрастированием, в соответствии с критериями RECIST 1.1, через 16 недель от начала терапии.

Приведенный клинический случай демонстрирует новый потенциал лечения распространенного рака молочной железы с возможностью достижения полной ремиссии.

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.

Общие принципы лечения рака молочной железы:

рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта
лечение имеет несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли.

В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.

Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?

Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.

Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.

Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.

Биологические подтипы РМЖ:

Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:

4 или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
≥Т3
низкая степень дифференцировки ткани опухоли G3

В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.

Люминальный В (HER2 отрицательный):

В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией

T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:

T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)

T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.

Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны

T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией

Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).

HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:

T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана

T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией

При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).

Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:

тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус;
доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии

Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:

РМЖ с отрицательными РЭ и РП
люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии
люминальный РМЖ с признаками висцерального криза

Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:

АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели

FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);

доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;

эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно

Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)

этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели

Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Режимы гормонотерапии

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).

Подготовка к проведению химиотерапии

Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.

Сколько длится курс химиотерапии?

В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.

Побочные реакции

У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.

Восстановление

Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.

Суточная норма белков составляет примерно 25% от общего объёма калорий.
Дневная норма углеводов достигает 80% от количества калорий.
В сутки обязательно нужна сумма растительных жиров в 25%.
В правильное питание в обязательном порядке включаются бобовые, зерновые и злаковые, можно есть блюда из фруктов и овощей.
Ежедневно необходимо следить за употреблением полезных витаминов.
Важно ежедневно поддерживать в организме достаточное количество жидкости. Суточная норма воды 1,5-2 литра.
Рекомендуется отходить от привычного объёма либо уменьшить массу употребляемого сахара и животных продуктов.
Из рациона питания исключаются копчёные, жирные, жареные продукты и консервы.
Химиотерапия вызывает обезвоживание организма, поэтому рекомендуется обильное питьё.

После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.

Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.

Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.

Читайте также: