Диферелин для чего в протоколе

Обновлено: 18.05.2024

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 600 тыс. новых случаев РПЖ. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, предстательная железа, ПСА-мониторинг, орхэктомия, трипторелин, Диферелин

Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. Так, в 2007 г. впервые выявлен 19201 новый случай РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,9 на 100 тыс. населения.

Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2007 г., РПЖ IV стадии, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 19,7% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 37,6% больных, I-II – у 40,3%. Стадия заболевания не была установлена у 2,3% больных (1).

Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основными методами терапии больных локализованным и местно распространенным РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ), лучевая терапия (ЛТ) и активное наблюдение (отсроченное лечение). Основной проблемой лечения местнораспространенного и лимфогеннодиссеминированного РПЖ (стадии T3a-T3bN0-N1M0) является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появления отдаленных метастазов.

Лимфогеннодиссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует применения системных подходов к терапии. Целесообразность хирургического лечения местнораспространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных.

Основным методом терапии больных гормоночувствительным метастатическим РПЖ является ГТ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показал в своем исследовании C. Huggins с соавт. еще в 1941 году. В своих работах C. Huggins с соавт. доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависит от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировал эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ (5).

Основными методами ГТ являются билатеральная орхэктомия, монотерапия аналогами лютеинизирующего гормона релизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов – максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) и терапия эстрогенами. Эстрогенотерапия в настоящее время практически не применяется в качестве терапии первой линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности эстрогенов (6). Наиболее распространенной в клинической практике в настоящее время является методика андрогендепривационной (кастрационной) ГТ, которая может быть реализована путем хирургической или медикаментозной (аналоги ЛГРГ) кастрации.

В настоящее время синтезировано 4 основных класса веществ, которые по химической структуре можно отнести к агонистам ЛГРГ: трипторелин (Диферелин), гозерелин, бусерелин и леупролид. Все представленные препараты схожи по своему химическому строению и однотипны по вызываемому эффекту действия. Данные препараты просты и удобны в применении, а многочисленные рандомизированные исследования показали их одинаковую эффективность при сравнении с билатеральной орхидэктомией и терапией эстрогенами (7).

Терапия агонистами ЛГРГ, как и любое другое гормональное воздействие, может вызывать ряд побочных эффектов, однако они обратимы и прекращаются при отмене препарата. К ним относятся симптомы, возникающие как следствие андрогенной депривации (приливы, снижение либидо и потенции, гинекомастия и пр.), наблюдающиеся как при выполнении хирургической кастрации, так и терапии эстрогенами. Тем не менее терапия агонистами ЛГРГ оправданна, а в некоторых случаях имеет ряд преимуществ при сравнении с другими видами гормонального воздействия.

ЛГРГ-агонисты вошли в клиническую практику с 1971 г., когда A. Schally с соавт. выделили и описали молекулярную структуру естественного ЛГРГ-гормона, продуцируемого гипоталамусом в организме человека, а позднее синтезировали его. После выявления структуры ЛГРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного гормона для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком нативного гормона.

Нативный ЛГРГ по химической структуре представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислотных оснований. В организме человека синтез ЛГРГ осуществляется в гипоталамусе в очень незначительных количествах. В ответ на ЛГРГ в гипофизе вырабатывается лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ), которые затем выделяются в кровь. При стимуляции ЛГ клеток Лейдига, локализующихся в яичках, синтезируется эндогенный тестостерон. Синтетические ЛГРГ по механизму действия подражают природному ЛГРГ и поэтому называются агонистами, или аналогами, ЛГРГ. Синтетические аналоги ЛГРГ схожи по химической структуре с естественным гормоном, однако искусственное замещение нескольких аминокислотных остатков в молекуле протеина позволило в несколько десятков раз увеличить активность синтетических ЛГРГ-агонистов. В нормальных условиях синтез гипоталамусом ЛГРГ осуществляется циклически. Постоянное воздействие на гипофиз синтетических аналогов ЛГРГ по принципу отрицательной обратной связи приводит к гипорегуляции и снижению экспрессии рецепторов ЛГРГ, что сопровождается снижением синтеза ЛГ и ФСГ, а впоследствии и тестостерона. При этом следует учитывать, что эффект от применения аналогов ЛГРГ развивается не сразу. В течение первых 2 недель с момента инъекции аналогов ЛГРГ происходит гиперпродукция тестостерона под воздействием больших количеств ЛГ, синтезируемого гипофизом в ответ на стимуляцию препаратом (эффект вспышки). Затем развивается феномен гипорегуляции и через 2-3 недели с момента инъекции концентрация эндогенного тестостерона снижается до кастрационных значений (14).

Для лечения РПЖ ЛГРГ-агонисты применяются уже более 30 лет. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов (EAU), основанных на результатах анализа крупных рандомизированных исследований, основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многие исследователи показали возможность применения ЛГРГ-агонистов (Диферелина) и при лечении местнораспространенного процесса в качестве нео- или адъювантной терапии (16-23). В настоящее время ЛГРГ-агонисты (Диферелин) применяются не только как самостоятельные средства гормонального воздействия, но и в комбинации с другими препаратами.

Диферелин хорошо зарекомендовал себя как средство гормонального воздействия при лечении больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ. Данный препарат производится во флаконах в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг трипторелина. Диферелин является пролонгированной депо-формой и вводится 1 раз в 4 недели, что предоставляет дополнительное удобство для больных.

В настоящее время проведен ряд исследований, показавших, что Диферелин является одним из наиболее надежных синтетических аналогов ЛГРГ, применяемых при лечении метастатического и местнораспространенного РПЖ. Ряд крупных исследований продемонстрировали равную эффективность аналога ЛГРГ трипторелина у больных РПЖ и хирургической кастрации (билатеральной орхидэктомии). Так, на основании результатов анализа многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного Botto H. и соавт. (24) и включившего 80 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ, показано, что показатели безрецидивной выживаемости существенно не отличаются в группах больных, получавших ГТ трипторелином и перенесших хирургическую кастрацию. Средняя продолжительность периода наблюдения по результатам проведенного анализа в группе больных, получавших ГТ трипторелином, и в группе орхидэктомии составила 38,8 ± 26 мес. и 36,3 ± 25 мес. соответственно. Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получавших трипторелин, и в группе хирургической кастрации составила 37,5 ± 9 мес. и 33 ± 25 мес. соответственно (p > 0,05).

При сравнении Диферелина с другими ЛГРГ-агонистами получены сопоставимые результаты эффективности гормональной терапии. Так, в работе Kuhn J.M. с соавт. (25) оценена эффективность трипторелина и леупролида при терапии местнораспространенного и метастатического РПЖ. В исследование включено 67 больных, которые были рандомизированы на две группы – больные в I группе (n = 33) получали Диферелин в дозе 3,75 мг один раз в 28 дней внутримышечно, больные II группы (n = 34) – леупролид в дозе 3,75 мг раз в 28 дней подкожно. Концентрация ПСА и тестостерона сыворотки определяли за 24 часа до и 72 часа после инъекции препарата. Спустя два месяца от начала ГТ концентрация тестостерона менее 1 нмоль/л наблюдалась у 77% больных в группе терапии трипторелином и у 48% больных, получавших леупролид (p = 0,02). После второй и третьей инъекции препаратов скачка тестостерона и повышение концентрации ПСА отмечено не было ни в одной из групп. Таким образом, на основании полученных в данном исследовании результатов авторы считают, что Диферелин в дозе 3,75 мг является более эффективным при снижении тестостерона, чем леупролид 3,75 мг в течение первых трех месяцев от начала терапии, а эквивалентные дозировки Диферелина 3,75 мг и леупролида 3,75 мг не являются одинаково эффективными.

В другом рандомизированном исследовании (26) с участием 284 больных диссеминированным РПЖ сравнивали монотерапию трипторелином (3,75 мг) с терапией леупролидом (7,5 мг), вводимыми внутримышечно 1 раз в 28 дней. Частота снижения уровня тестостерона сыворотки крови до кастрационных значений (≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл) в двух группах была одинакова к 57-му дню (97,7% и 97,1% соответственно). Частота среднего (98,8% и 97,3% соответственно) и кумулятивного (96,2% и 91,2% соответственно) поддержания кастрационного уровня тестостерона между 29 и 253-м днями лечения была также равной между группами. Концентрация ЛГ, уровень ПСА сыворотки крови, интенсивность боли в костях и качество жизни в когортах не различались. Однако 9-месячная выживаемость пациентов, получавших трипторелин, была достоверно выше, чем в группе пациентов, которым назначали леупролид (97,0% и 90,5% соответственно; p = 0,033). Переносимость обоих препаратов была удовлетворительной.

Таким образом, Диферелин (трипторелин) является результативным и безопасным аналогом ЛГРГ, эффективность которого доказана рядом крупных клинических исследований. Полученные на сегодня данные свидетельствуют о его равной эффективности при сравнении с хирургической кастрацией для лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ.

При диссеминированном РПЖ Диферелин эффективен в монорежиме как первая и в ряде случаев вторая линия гормонотерапии, обеспечивающая результаты, сравнимые с таковыми при использовании других аналогов ЛГРГ, двухсторонней орхидэктомии, диэтилстильбэстрола и парентеральных форм эстрогенов.

У больных местнораспространенным РПЖ, перенесших РПЭ или лучевую терапию, Диферелин может быть рекомендован в качестве адъювантной ГТ как в монорежиме, так и в комбинации с другими гормональными препаратами. Медикаментозная кастрация Диферелином может назначаться для оценки гормональной чувствительности опухоли и выбора рациональной тактики лечения больного.

Диферелин является препаратом пролонгированного действия, удобен в использовании, обладает минимальными побочными эффектами и хорошо переносится больными.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диферелин ®

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения почти белого цвета, диспергирующийся в прилагаемом растворителе с образованием прозрачного раствора, практически свободного от частиц; растворитель - прозрачный бесцветный раствор.

1 фл.
трипторелина ацетат, в пересчете на трипторелин	100 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол - 10 мг.

Растворитель: натрия хлорид - 9 мг, вода д/и - до 1000 мг.

Флаконы бесцветного стекла (7) в комплекте с растворителем (амп. 1 мл 7 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ. Исследования на животных и клинические исследования показали, что после начального периода стимуляции, длительное применение препарата Диферелин ® подавляет секрецию гонадотропина с последующим угнетением функции яичников.

Постоянное применение препарата Диферелин ® подавляет секрецию гонадотропина (ФСГ и ЛГ). Подавление промежуточных эндогенных пиков ЛГ позволяет повысить качество фолликулогенеза, при этом увеличивается количество созревающих фолликулов, и как следствие - повышается вероятность беременности за цикл.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев

После п/к введения в дозе 100 мкг трипторелин быстро абсорбируется. C max в плазме крови достигается через 0.63±0.26 ч и составляет 1.85±0.23 нг/мл.

Фаза распределения заканчивается через 3-4 ч, V d составляет 1562±158 мл/кг.

T 1/2 составляет 7.6±1.6 ч. Общий плазменный клиренс - 161±28 мл/мин.

Показания препарата Диферелин ®

женское бесплодие. Проведение стимуляции яичников совместно с гонадотропинами (чМГ, чХГ, ФСГ) в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, а также других вспомогательных репродуктивных технологий.

Режим дозирования

Короткий курс лечения

Диферелин ® вводят п/к в дозе 100 мкг/сут ежедневно, начиная со 2-го дня цикла (одновременно начиная стимуляцию яичников), и заканчивают лечение за 1 день до запланированного введения человеческого хорионического гонадотропина. Курс лечения составляет 10-12 дней.

Длительный курс лечения

Диферелин ® вводят п/к в дозе 100 мкг/сут ежедневно, начиная со 2-го дня цикла. При десенсибилизации гипофиза (Е 2 менее 50 пг/мл, т.е. примерно на 15-й день после начала лечения) начинают стимуляцию яичников гонадотропинами и продолжают п/к инъекции Диферелина в дозе 100 мкг/сут, заканчивая их за 1 день до запланированного введения человеческого хорионического гонадотропина. Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально.

Правила приготовления раствора

Прилагаемый растворитель вводят во флакон с лиофилизатом и взбалтывают до полного растворения. Использованные иглы следует поместить в контейнер, предназначенный для острых предметов.

Побочное действие

В начале лечения

Со стороны репродуктивной системы: при сочетании с гонадотропинами возможна гиперстимуляция яичников (отмечается увеличение размеров яичников, боли в животе).

В процессе лечения

Со стороны репродуктивной системы: наиболее часто - внезапные приливы, сухость влагалища, снижение либидо и диспареуния, связанные с гипофизо-яичниковой блокадой.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: эмоциональная лабильность, нарушение зрения, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные и суставные боли. Продолжительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей, риску развития остеопороза (данное побочное действие не наблюдалось при кратковременном применении препарата Диферелин ® 0.1 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд; редко - отек Квинке.

Местные реакции: боль в месте введения препарата.

Прочие: увеличение массы тела.

Противопоказания к применению

беременность;
период лактации;
повышенная чувствительность к ГнРГ, другим аналогам ГнРГ, к препарату Диферелин ® и его компонентам.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время аналоги ГнРГ используются в комбинации с гонадотропинами для стимуляции овуляции и беременности.

Беременность является противопоказанием для применения препарата. Однако практика показала, что после овуляции, стимулированной в предыдущем цикле, в некоторых случаях беременность наступала без стимуляции, и дальнейший курс стимуляции овуляции продолжался.

В двух качественно выполненных экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов Диферелина.

Таким образом, при применении препарата не ожидается развития врожденных аномалий у человека.

Результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин, которые получали аналог ГнРГ, показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность.

Особые указания

Перед началом лечения следует исключить беременность.

Ответная реакция яичников на п/к введение Диферелина в сочетании с гонадотропинами может заметно увеличиться у предрасположенных пациентов, в частности, в случае поликистоза яичников.

Ответная реакция яичников на введение препарата в сочетании с гонадотропинами у пациенток может различаться, кроме того, реакция может быть различной у одних и тех же пациенток при разных циклах.

Стимуляцию овуляции следует проводить под наблюдением врача и проведением регулярного анализа с помощью биологических и клинических методов: повышение содержания эстрогенов в плазме и проведение ультразвуковой эхографии. Если ответная реакция яичников избыточна, то рекомендуется прервать цикл стимуляции и прекратить инъекции гонадотропина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Так как препарат в редких случаях может вызывать нарушение зрения, то в данном случае во время лечения препаратом Диферелин ® не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одним из основных аспектов искусственного оплодотворения является стимуляция овуляции. Именно благодаря этому этапу у женщины появляется возможность забеременеть.

Подготовка перед гормональной стимуляцией

Стимуляция овуляции (ССО) проводится по определенному протоколу. Чтобы определить оптимальную схему ССО врачу необходимо оценить результаты анализов, установить точную причину бесплодия.

Стимуляция заключается в подавлении естественной функции выработки гормонов и замене их искусственными. Поэтому процесс проводится с помощью специальных гормональных препаратов. В зависимости от индивидуального состояния здоровья женщины репродуктолог подбирает подходящий протокол стимуляции с определенной дозировкой лекарств.

В общем случае ССО начинается на 3–4 день менструального цикла. Под действием гормонов яичники начинают усиленно работать, и ко дню овуляции формируется сразу несколько доминантных фолликулов. Это помогает повысить шансы на успех. После полного созревания проводится пункция фолликулов для извлечения яйцеклетки и ее последующего оплодотворения.

Через 3–4 дня, когда эмбрионы немного подрастут, их пересаживают обратно в полость матки. Если все пройдет удачно, через 20 дней тест покажет наличие беременности.

Протоколы стимуляции

В зависимости от здоровья женщины и причин бесплодия используют различные схемы ССО. Они отличаются сроками и дозировками препаратов. Наиболее популярны два протокола:

длинный протокол ЭКО. Стимуляцию начинают на 19–22 день менструального цикла. Для начала максимально подавляют выработку гормона ЛГ, а затем уже стимулируют рост фолликулов;
короткий протокол ЭКО. ССО начинается на 4–5 день менструального цикла и длится около 10 дней. Важным отличием является использование малых дозировок, что помогает пациенткам легче переносить процедуру.

Помимо этого существуют ультрадлинный и ультракороткий протокол, а также естественный цикл.

Любая стимуляция проводится под строгим контролем за развитием фолликулов и уровнем гормонов. В соответствии с результатами УЗИ репродуктолог может пересмотреть протокол и повысить либо понизить дозировку, перейти на другой протокол.

Успех процедуры зависит от количества доминантных фолликулов

Главная задача — получение зрелых яйцеклеток. Чем больше фолликулов сформируется, тем выше вероятность добиться положительного результата. Существует мнение, что длинный протокол дает больше шансов забеременеть. Но это в значительной степени связано с первоначальным состоянием пациенток, так как по длинной схеме работают с женщинами с хорошим фолликулярным резервом.

Сколько длится стимуляция при ЭКО

Один и тот же протокол по-разному действует на женщин, поэтому сроки всегда варьируются. В идеале короткий протокол рассчитан на 4 недели, а сама стимуляция продолжается 10–12 дней. При этом обязательно отслеживается размер фолликулов. Они должны увеличиваться на 2 мм ежедневно.

График составляется индивидуально

При наличии заболеваний яичников женщинам требуется предварительное гормональное лечение. Длинный протокол предоставляет 30 дней подготовительного периода и 10 дней активной стимуляции.

Стоит помнить, что гормональные препараты оказывают сильное воздействие на моральное и физическое состояние. Могут появиться сильные перепады настроения, боли в области яичников, повышенный объем выделений.

Препараты для стимуляции

Обычно гормональные препараты схожи для всех протоколов. Основное отличие заключается в дозировке. Лекарства можно разделить на три группы в соответствии с этапами ССО:

стимуляция яичников. Главный компонент — агонисты или антагонисты ГнГРГ, помогающие стимулировать созревание фолликулов;
оплодотворение. Основной компонент — ХГЧ. Гормон вводят за 36 часов до пункции, так как он способствует разрыву фолликула и выходу яйцеклетки;
прикрепление эмбриона к матке. На этом этапе женщинам назначаются препараты с прогестероном для увеличения шансов на успешную имплантацию.

Для более глубокого понимания принципа действия гормональной стимуляции предлагаем ознакомиться с основными препаратами.

Оргалутран

Сильный препарат, применяемый для полной остановки выработки гормонов ЛГ и ФСГ. Подавление функций гипофиза начинается сразу, как только вещество попадает в кровь. Обычно стимуляцию оралгутраном проводят не более 5 дней.

Клостилбегит

Чаще всего применяется в коротком протоколе ЭКО. Таблетки стимулируют созревание большого количества фолликулов, поэтому по инструкции лекарство нельзя принимать больше 6 раз за всю жизнь, иначе произойдет истощение яичников. Прием препарата дает очень хорошие результаты, но только в сочетании с другими препаратами, влияющими на рост эндометрия.

Меногон

Обладает похожим действием с клостилбегитом. Препарат стимулирует выработку гормонов ЛГ и ФСГ и вызывает хорошую реакцию яичников. В результате созревает достаточно большое количество доминантных фолликулов.

Цетротид

Обладает особым назначением — задержкой овуляции. Препарат блокирует выработку половых гормонов, при этом ничем их не заменяя. Такая функция может потребоваться при необходимости регулировки менструального цикла для полного созревания фолликулов.

Менопур

Один из самых эффективных препаратов. Средство не только стимулирует рост фолликулов, но и положительно влияет на развитие эндометрия и выработку эстрогена.

Инъекции ХГЧ

Как только фолликулы достигнут размера в 18–20 мм, женщине назначают укол ХГЧ (хорионический гонадотропин человека). Препараты, содержащие ХГЧ, можно использовать только спустя сутки после приема средств, подавляющих выработку половых гормонов. В качестве инъекций часто назначают Прегнил, Профази, Гонакор и другие.

Самостоятельный прием лекарств

В большинстве случаев женщины решают делать инъекции самостоятельно. Препараты вкалываются внутримышечно или подкожно. Самым простым способом является использование специального устройства — ручки-инжектора.

Отклонение от рекомендаций по приему лекарств может привести к осложнениям

Важно соблюдать указанную дозировку и ставить уколы строго через определенные промежутки времени. При введении лекарства необходимо помнить о том, что:

средства вводятся очень медленно;
при пропуске времени инъекции необходимо сразу же сообщить врачу, время приема лекарства в этом случае должно быть согласовано с репродуктологом;
нужно следить за дозировкой и не изменять ее;
перед уколом обязательно продезинфицируйте руки и место инъекции.

Осложнения стимуляции

Прием гормональных средств сопряжен с крупным риском для общего здоровья женщины. Поэтому очень важно изначально подобрать правильную дозировку и определить срок приема. Обычно врачи отслеживают три возможные патологии:

гиперстимуляция яичников — наиболее распространенная проблема. Проявляется вздутием живота, уменьшением объема мочи, болью в области яичников;
многоплодная беременность. Врачи стараются максимально снизить риск возникновения многоплодной беременности, так как это дает огромную нагрузку на репродуктивную систему. Но для повышения шансов беременности в матку подсаживают сразу несколько эмбрионов, поэтому бывают случаи, когда приживаются сразу несколько;
внематочная беременность. Такое осложнение появляется очень редко при ЭКО. Проявляется такая проблема головокружением, болью в животе, слабостью. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

ЭКО помогает забеременеть даже с диагнозом бесплодие, поэтому главное — не отчаиваться, если не все получается с первого раза. Правильный подход к стимуляции обязательно даст свои результаты.

Видео: бесплодие — не приговор

Врач акушер-гинеколог, врач-репродуктолог, врач ультразвуковой диагностики / Член Российской и Европейской Ассоциация Репродукции Человека

Вопрос 1. Какие препараты применять для поддержки в программе ЭКО

Желтое тело женщины вырабатывает два гормона: эстрадиол и прогестерон. На самом деле таких гормонов больше, но для простоты мы разберем только эти два.

Эстрадиол, будучи введенным в организм женщины в достаточной дозе (2-3 таблетки в сутки), в сочетании с прогестероном может удерживать эндометрий в стабильном состоянии достаточно долгий срок. Это приводит к ложному ощущению, что большие дозы двух препаратов – эстрогена и прогестерона – могут предотвратить выкидыш или улучшить исходы ЭКО. К сожалению, никакие высокие дозы препаратов не могут сделать из плохого эмбриона хороший (а наоборот, могут!). Поэтому существуют стандартные дозы стандартных гормонов для женщин вида homo sapiens. Вот эти дозы: прогестерон 600 мг в сутки, эстрадиол по 2мг (таблетка) дважды в день. Все остальное избыточно.

Препараты поддержки прогестерона со временем приводят к репродуктивным расстройствам у детей, а также с появлением гипоспадии, которая характеризуется неправильным расположением отверстия мочеиспускательного канала. Тяжела форма гипоспадии – крайне неприятное заболевание, которое требует хирургического вмешательства.

Поэтому любые отклонения от стандарта не приветствуются. Передозировка, как и недостаток, нежелательны, поскольку отклоняют нас от оптимума, от дозы, рекомендованной для нашего вида. Так что мы, как правило, назначаем стандартные дозы в стандартных ситуациях, то есть действуем по шаблону. Настолько стандартно, что инструктаж о применении препаратов этой группы входит в обязанности медсестры, а не врача. Врачу есть, где применить свои творческие способности. Где угодно, но не в рутинной работе по поддержке эндометрия.

Вопрос 2. Когда начинать и когда заканчивать поддержку?

Когда начинать. Наука говорит, что мы получаем максимальные результаты, если начинаем поддержку эндометрия в день пункции фолликулов, или на следующий день, или через день, или на третьи сутки. Если раньше или позже – результаты будут хуже. Чем раньше или чем позже, тем хуже.

Когда заканчивать? Это более сложный вопрос. Когда я пришел в ЭКО, типичное время поддержки было до 12 недель беременности. Затем планку опустили до семи недель. Потом до 6 недель.

Сегодня считается, что отмена всех препаратов поддержки в день, когда ХГЧ (хорионический гонадотропин человека, гормон беременности) положительный, не приводит к прерыванию беременности. То есть, беременность либо есть, либо ее нет. И если ХГЧ положительный (более 100 МЕ/л), то препараты можно смело отменять.

Внимание! Все вышесказанное относится только к стандартному протоколу ЭКО. Криопротоколы, протоколы с яйцеклеткой донора или с суррогатной мамой имеют особенности - поддержка идет минимум до семи недель беременности. Если вы не уверены, обязательно согласуйте назначения/отмену с медсестрой отделения ВРТ или с врачом.

Итак, поддержку начинаем на третьи сутки после пункции, заканчиваем в день ХГЧ теста. Отклонения от этих правил не приветствуются, поскольку частота прогрессирующих беременностей от этого не увеличивается. Зато увеличивается цена протокола и побочные эффекты препаратов. Какие эффекты?

Очевидные эффекты это: вздутие кишечника, запоры, одутловатость тканей из-за задержки жидкости, сонливость и заторможенность реакций.

И неочевидные эффекты: обреченная беременность все равно прервется, но на более позднем сроке, нанеся существенный ущерб здоровью женщины. Свыше 80% прервавшихся беременностей имели грубые нарушения хромосомного набора эмбриона. То есть сохранять их было нельзя.

Поэтому поддержку можно отменять раньше, чем это было принято. Более того, поддержку НУЖНО отменять как можно раньше.

Вопрос 3. Что делать, если начались кровянистые мажущие выделения?

Ничего. Наиболее часто кровомазание начинается примерно за 4 дня до ХГЧ-теста. Происходит это потому, что свое, родное желтое тело исчерпало ресурс и стало меньше вырабатывать прогестерон и эстрадиол. Если эмбрион имплантировался и стал вырабатывать ХГЧ, то он стимулирует желтое тело и не позволяет ему расслабиться

Кровянистые выделения до ХГЧ-теста – первый признак отсутствия имплантации, а значит и беременности.

Если выделения скудные, отменять препараты не стоит. Шансы сохранить беременность есть, так как отслоились только нижние слои эндометрия, ближе к шейке матки (эмбрион же переносится ближе к дну матки). Если пришла полноценная менструация, шансов нет - надо отменять поддержку без уточнения ХГЧ.

Конечно, психологически очень трудно смириться с тем, что протокол ЭКО закончился неудачей. Слишком много усилий было положено. Конечно, вмешательство большими дозами препаратов (эстрогенами, например) может приостановить начавшееся кровотечение. Но не сохранить беременность! Потому что нежизнеспособный эмбрион вызывает кровотечение, а не наоборот.

Вопрос 4. Какие гормоны нужно мониторить?

Никакие. Потому что норм не существует. Никакие уровни гормонов не являются поводом изменить текущие дозы. Почему?

Потому что препараты прогестерона, внедренные вагинально, создают высокие концентрации именно в матке и эндометрии. А там уровень гормонов измерить затруднительно.

Если концентрация прогестерона в матке значительно выше, чем в периферической крови, то зачем измерять именно прогестерон именно в крови? Исследование уровня прогестерона в крови – бесполезный перевод денег, поскольку на основании уровня прогестерона в крови нельзя сделать никакие выводы, никакие прогнозы, и уж тем более, нельзя корректировать назначения.

По прогестерону всё.

Эстрадиол. Этот гормон даже в небольших дозах может удерживать эндометрий. Чувствительность тканей женщин к этому гормону бывает разной. Поэтому норма эстрадиола очень размыта и вариабельна. Как и с прогестероном, лабораторно определенный уровень эстрадиола не является обоснованием для корректировки дозы.

Так зачем же измеряют эстрадиол до и после переноса эмбрионов? Это делается для определения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Но это совсем другая история. И тема для другой статьи.

От себя замечу, что врач-репродуктолог испытывает легкую обиду, когда слышит, что какая-либо женщина, в порядке самолечения применившая сильнодействующие лекарства во время протокола ЭКО и получившая беременность, славит этот препарат, посоветовавшую его соседку и Провидение. Легкую обиду, потому что женщина беременеет от того и только от того, что ей были перенесены эмбрионы и была проделана гигантская подготовительная работа перед этим.

Вопрос 6. Половая жизнь, постельный режим, стационар, диета.

Половая жизнь не увеличивает и не уменьшает результативность ЭКО. Живите на здоровье! При этом надо помнить следующее.

• презервативы весьма токсичны, поскольку содержат спермициды – вещества, убивающие все живое. Не используйте их во время программы ЭКО.

• кисты яичника, образующиеся во время стимуляции/пункции могут быть механически травмированы, вызвав, как минимум, боль, а то и кровотечение. Будьте осторожны! Если, конечно, сможете.

Постельный режим не улучшает исходов. Будьте активными. Только избегайте спортивных нагрузок. ЭКО для степ-аэробики или дзюдо – не лучшее время (помним про кисты яичника).

Стационарное лечение, вопреки общепринятому мнению, не улучшает, а наоборот ухудшает исходы. Это статистически доказано на большой выборке, но в точности объяснить почему это так – не может никто. Я тоже поостерегусь высказывать свои версии. Но я очень не люблю госпитализировать женщин для сохранения беременности на ранних сроках, потому что теряю контроль за назначениями. Впрочем, ложиться или не ложиться в больницу – это ваш выбор.

Вопрос 7 (который мне никогда не задают). Все ли препараты, назначаемые в качестве поддержки, безопасны для меня и моего малыша?

В первом триместре лучше обходиться без препаратов вообще. Основываясь на многолетней практике, могу сказать, что токсическое влияние в этот период может иметь любой препарат. В точности прогнозировать, что именно приведет к негативному исходу сложно, поскольку контролируемые клинические исследования на беременных невозможны и запрещены по этическим соображениям.

Единственный выход из этой ситуации: принимать только те препараты, которые назначил вам врач. И никакой самодеятельности! Мы в Клинике Нуриевых относимся к женщинам настолько бережно, что под подозрением у нас любой лишний препарат. Какие же это препараты?

Фолиевая кислота. Препарат, прием которого ассоциируется с успешной беременностью, при передозировке содержит существенные риски для ребенка. Прием фолиевой кислоты в распространенной дозировке 5 миллиграмм в сутки и выше может привести к развитию аутизма. С другой стороны, дефицит фолиевой кислоты способен вызвать дефект развития нервной трубки у плода. Поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует дозировку 400 микрограмм, что равно 0,4 миллиграмма. Российские препараты в этой дозировке практически отсутствуют. Альтернативой могут быть препараты, содержащие 1 миллиграмм, но их нельзя принимать по 5 таблеток в сутки. В Клинике Нуриевых мы предлагаем дозировку от 0,4 до 1 миллиграмма. Но это всего 1 таблетка в сутки! Принимая эту дозировку, важно помнить, что поливитаминные комплексы тоже содержат фолиевую кислоту. А значит принимая их без согласования с врачом, мы опять рискуем получить передозировку.

Аспирин и парацетамол. Это нестероидные противовоспалительные препараты, которые увеличивают риск прерывания беременности в первом триместре. В их отношении тоже важно помнить о дозировке. Одно дело, если вы выпили 1 таблетку аспирина, и совсем другое дело – если 20. Почему женщины нередко превышают допустимую дозировку? Главным образом потому, что считают эти препараты безвредными, а в любой боли видят угрозу беременности. Например, возникает тянущая боль внизу живота. Это растет эндометрий, а матка увеличивается медленнее и не успевает за эндометрием. Процесс абсолютно естественный, но женщина принимает аспирин, думая, что обеспечивает безопасность своей беременности. Эффект полностью противоположный.

Вопрос 8. Как поддержка зависит от вида протокола ЭКО?

Очень сильно зависит. Все вышесказанное про эстрадиол и прогестерон было сказано про стандартный длинный протокол. Длинный протокол (так исторически сложилось), был первым надежным протоколом лечения с хорошими результатами. В длинном протоколе больше всего подавлялись родные гормоны, и поэтому требовалась хорошая (большая!) поддержка эндометрия.

Вопрос 9. В каких случаях применяются препараты ХГЧ?

Вопрос 10. Что еще мне надо знать?

Очень часто в медицине применяется подход избыточности назначений.

– Деньги? – Не важно!

– Риски? – Не знаем!

– Побочные эффекты? – Потерпим!

Если бы дело было только в этих вопросах, наверное, не стоило уделять столько времени этой теме. Однако, избыточное внимание поддержке эндометрия заслоняет истинную проблему ЭКО: в большинстве неудач виновата не плохая подготовка эндометрия и его поддержка, а качество эмбриона

Задайте следующие вопросы врачу в день переноса эмбрионов:

– какой удельный вес хороших эмбрионов у меня был в текущем протоколе?

– соответствовало ли развитие моих эмбрионов оптимуму для моей возрастной группы?

– можно ли было провести стимуляцию лучше?

– что можно было бы сделать, чтобы увеличить количество качественных эмбрионов на следующий протокол, если в этом забеременеть не получится?

Вот, пожалуй, и все по этой теме. До встречи на переносах!

Пожалуйста, не вздумайте бесконтрольно принимать гормональные лекарства. Данная статья была написана не для самолечения, а для самообразования.

Читайте также: